劉健中醫(yī)藥治療皮肌炎用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究*

鮑丙溪，劉健，2，黃旦，張穎，龍琰，孫廣瀚，孫艷秋

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230038

2 安徽省名中醫(yī)劉健工作室 安徽合肥 230031

皮肌炎（Dermatomyositis，DM）的病因不詳，且治療效果較差，是自身免疫性疾病的一種，其特征是橫紋肌受累、炎性細胞浸潤、肌纖維變性和壞死、皮膚病變?yōu)榕R床特征[1]。還有典型的皮膚癥狀也是皮肌炎特點之一，包括眶周皮疹、Gottron征、甲周病變等。皮肌炎的病程主要呈慢性漸進性，當累及多系統(tǒng)時預(yù)后不良[2]，大多數(shù)病情反復(fù)發(fā)展[3]。

劉健教授主持承擔承擔了國家科技部中醫(yī)藥現(xiàn)代化重大科技研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金項目、安徽省對外科技合作項目等國家級、省部級科研課題27項，主編出版《雷公藤治療風濕病研究》、《系統(tǒng)生物學(xué)在中醫(yī)風濕病中的應(yīng)用實踐》、《劉健學(xué)術(shù)集萃》等學(xué)術(shù)專著30部；在Immunity Inflammation and Disease、Phytotherapy Research、中國中藥雜志、中國中西醫(yī)結(jié)合雜志等發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)百篇。劉健教授認為素體陽盛或陰虛之體，熱與濕合，或外感風寒濕邪，蘊久不愈，寒濕化為濕熱，或外感風濕熱邪入侵機體，循經(jīng)入絡(luò)，濕熱熏蒸經(jīng)絡(luò)，氣 血運行不暢，濕熱瘀阻，成痹成痿。大凡熱邪多易灼傷肺臟，肺主皮毛，肺熱葉焦，以致出現(xiàn)皮膚紅斑、發(fā) 熱等。濕熱困脾，脾主肌肉，可見肌肉疼痛、四肢酸軟、乏力、納呆等表現(xiàn)。皮肌炎后期濕熱之邪浸淫，營運失常，氣滯血瘀、肝腎陰虛，筋經(jīng)、肌肉失潤而弛縱不收，易成痿證；素體脾胃虛弱，或濕困脾虛，氣血生化乏源，臟腑、經(jīng)絡(luò)、筋骨失養(yǎng)，關(guān)節(jié)不利，可致肢體痿弱不用。劉健教授從新安醫(yī)家治痹思想的基礎(chǔ)上提出了“從脾論治”治療風濕性疾病，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探究劉健教授治療皮肌炎的用藥規(guī)律，為臨床治療皮肌炎提供更清晰的思路。

資料與方法

1 研究對象

選取2012年6月—2019年12月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)風濕免疫科住院的皮肌炎患者，共32例，其中男8例，女24例，年齡37～88歲。共涉及中藥177味，處方211個。

2 診斷標準

1975年Bohan與Peter制定的皮肌炎診斷標準[4]。

3 數(shù)據(jù)處理

通過我院自主研發(fā)SQL系統(tǒng)調(diào)取數(shù)據(jù)，經(jīng)過規(guī)范化處理后進行分析，選取的實驗室指標有：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、補體 C3、補體 C4、超敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、同型半胱氨酸（Hcy）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、α1酸性糖蛋白（α1-AGP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）；涉及藥性有：寒、熱、溫、涼、平；涉及藥味有：酸、苦、甘、辛、咸、淡；涉及歸經(jīng)有：脾、肺、肝、腎、心、胃、大腸、小腸、膽、膽、心包、膀胱經(jīng)。

4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

處方配伍是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是研究復(fù)雜系統(tǒng)的有效方法之一[5]。

5 聚類分析

用SPSS 22.0對使用頻數(shù)較高的前20味藥物進行聚類分析，即系統(tǒng)聚類法。通過聚類分析把數(shù)據(jù)中相似程度大的數(shù)據(jù)歸為一類，把相互疏遠的歸為不同的一類，從而尋找出劉健教授治療皮肌炎的臨床組方用藥規(guī)律[6]。其公式為

6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

治療中藥“有”取值定為T，“無”取值定為 F。使用SPSS Clementine 11.1對使用頻率排名前20味中藥進行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則的最小支持度設(shè)置為50%，最小置信度設(shè)置為80%，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找出治療pSS方劑中有關(guān)聯(lián)度較大的藥對，即劉健教授治療pSS常用藥物配伍。計算公式如下[7]：

關(guān)聯(lián)規(guī)則具有這樣的形式，其中LHS和RHS是項目集，每當LHS集發(fā)生時，都可能發(fā)生RHS集。在關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中，兩個參數(shù)（支持度和置信度）是必不可少的。支撐有形式，揭示了A和B同時發(fā)生的概率。置信度有這樣的形式，它揭示了在A前提下B的條件概率。

結(jié) 果

1 藥物的性味歸經(jīng)

研究共涉及211份中藥處方177味中藥，基于中醫(yī)性味歸經(jīng)理論進行統(tǒng)計。基于藥性闡述中藥出現(xiàn)頻率，根據(jù)出現(xiàn)頻率寒性藥、溫性藥和平性藥出現(xiàn)最為頻繁，根據(jù)使用頻率平性藥、溫性藥和寒性藥使用最為頻繁。見表1。

表1 中藥藥性統(tǒng)計

基于藥味理論，在出現(xiàn)頻率和使用頻率兩個方面，味甘藥、味苦藥、味辛藥運用最為頻繁。見表2。

表2 中藥藥味統(tǒng)計

基于藥物歸經(jīng)，根據(jù)出現(xiàn)頻率，肝經(jīng)藥物最常出現(xiàn)（93味），而肝經(jīng)、脾（胃）經(jīng)、腎經(jīng)藥物最常被使用（使用頻率 ＞ 98%）。見表 3。

表3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2 中藥使用頻率及功效

處方中最常出現(xiàn)的5種功效的藥物，根據(jù)出現(xiàn)的頻率，清熱解毒藥出現(xiàn)最為頻繁（出現(xiàn)頻率45.76%），根據(jù)使用頻率，清熱解毒藥、活血化瘀藥、健脾除濕藥使用最為頻繁（使用頻率 ＞ 90%）。見表4。

表4 中藥功效統(tǒng)計

共177味中藥，211張?zhí)幏郊{入研究，以下20味中藥使用最為頻繁，其中茯苓、薏苡仁、山藥為使用頻率前三的中藥，見表5。

表5 前20味中藥處方統(tǒng)計

3 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

根據(jù)核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析得知核心藥物為：茯苓、薏苡仁、山藥、陳皮、徐長卿、白鮮皮、豨簽草、丹參、紅花、桃仁、郁金、雞血藤、蒲公英、牡丹皮、知母、白花蛇舌草、紫花地丁、甘草、白術(shù)、當歸，見圖1。

圖1 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

4 藥物聚類分析

通過聚類分析可將常用藥分為四類；桃仁、紅花、茯苓、薏苡仁、山藥為1類，陳皮、炒白術(shù)為1類、丹參、白鮮皮、徐長卿、牡丹皮、豨簽草、紫花地丁為1類、當歸、雞血藤、郁金、蒲公英、白花蛇舌草、知母為1類，聚類結(jié)果見表6，聚類分析圖見圖2。

圖2 聚類分析

表6 聚類分析結(jié)果

5 中藥間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

藥對是指兩種藥物搭配使用以增強療效或降低毒副作用。為了進一步研究中藥處方中藥對的使用，使用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析處方中藥物的搭配關(guān)系，關(guān)聯(lián)規(guī)則最小置信度設(shè)為80%，最小支持度設(shè)為50%。支持度最高的3組藥對分別為茯苓與薏苡仁（支持度82.759%）、山藥與薏苡仁（支持度65.517%）、山藥與茯苓（置信度65.517%）。見表7。

表7 藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則

6 治療前后指標比較

32例患者通過辨證論治，治療后補體C4、ESR、TC（P＜0.01）、hs-CRP、HDL-C 均有所下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表8（P＜0.05）。

表8 治療前后指標比較

7 中藥與實驗室指標間關(guān)聯(lián)規(guī)則

7.1 單味中藥與實驗室指標 通過藥物與實驗室指標相互關(guān)聯(lián)得出Hcy的下降與茯苓、薏苡仁、山藥相關(guān)聯(lián)，CRP的下降與丹參、山藥、蒲公英、薏苡仁相關(guān)聯(lián)，ESR的下降與薏苡仁相關(guān)聯(lián)，補體C4的下降與丹參相關(guān)聯(lián)，見表9。

表9 單味中藥與實驗室指標間關(guān)聯(lián)規(guī)則

7.2 藥對與實驗室指標 Hcy、ESR的下降與薏苡仁&茯苓配伍相關(guān)聯(lián)，CRP、補體C3的下降與丹參&薏苡仁配伍相關(guān)聯(lián)，CRP的下降與丹參&薏苡仁配伍相關(guān)聯(lián)，見表10。

表10 藥對與實驗室指標間關(guān)聯(lián)規(guī)則

討 論

皮肌炎屬于中醫(yī)“肌痹”的范疇，在《素問·痹論》：“以至陰遇此者為肌痹，以秋遇此者為皮痹……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。所謂痹者，各已其時，重感于風寒濕之氣也”?！吨T病源候論》：“面及身體皮肉變赤，與肉色不同，或如手大，或如錢大，亦不癢痛，謂之赤疵?！痹撁枋雠c肌痹發(fā)作時出現(xiàn)的皮損非常相近[8]。劉健教授認為肌痹由于外感六淫邪氣，痹阻肌肉腠理；內(nèi)因正氣不足、氣血虧虛，不能濡潤榮養(yǎng)，最終導(dǎo)致病邪侵襲脈絡(luò)，肌肉腠理不通不榮，故發(fā)為肌痹。

中醫(yī)認為本病不外乎肝腎肺胃四經(jīng)之病，若腎精不足，髓?？仗?，筋骨、肌肉失養(yǎng)，而致本?。环沃饕簧碇畾?，肺虛則高原化絕，不能濡養(yǎng)筋骨，故手足痿弱不用；脾主四肢、肌肉，脾虛不能為胃行其津液，氣血生化不足，四肢、肌肉缺乏水谷精微的濡養(yǎng)，故痿廢不用。由于患者素體虛弱，隨著季節(jié)、區(qū)域的不同，風、寒、暑、濕、燥、火單獨或兼夾數(shù)邪乘虛而入膚腠脈絡(luò)之間，肌肉酸痛無力，濕熱熏蒸，皮膚見紫紅斑疹。標實郁而化熱生痰瘀，為皮肌炎的致病因素，痰瘀互生互結(jié)，郁久化熱生毒，變生他證。凝結(jié)于肌肉絡(luò)脈，則肌肉腫脹、酸痛、無力、萎縮；流竄筋絡(luò)皮膚，可見皮疹、紅斑、關(guān)節(jié)疼痛；阻于肺臟，宣降失常，則發(fā)咳喘、氣短；阻于脾胃，則見腹脹、消瘦等[9]。治療上，要標本兼顧，以益氣養(yǎng)血、通經(jīng)絡(luò)、養(yǎng)榮生肌為主要大法。

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果，從表1、2看出劉健教授在治療皮肌炎患者時用藥苦寒、甘溫藥同用，從藥性理論可知，苦能泄能燥，泄有通泄和清泄的含義；甘能補能和能緩，有補益、和中、調(diào)和藥性、緩急止痛的作用。從表5可看出，劉健教授治療皮肌炎常用的前20味中藥可分為五類，分別是健脾除濕藥：茯苓、薏苡仁、山藥、陳皮，祛風通絡(luò)藥：徐長卿、白鮮皮、豨簽草，活血化瘀藥：丹參、桃仁、紅花、雞血藤、郁金，清熱解毒藥：蒲公英、牡丹皮、知母、白花蛇舌草、紫花地丁，益氣養(yǎng)血藥：甘草、白術(shù)、當歸。由此可看出劉健教授提出的“從脾論治”風濕病在治療皮肌炎中起了重要的作用。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，茯苓與Hcy的下降關(guān)聯(lián)度較強，薏苡仁&茯苓配伍與Hcy、ESR的下降關(guān)聯(lián)度較強。茯苓甘、淡、平，可健脾、利水滲濕，薏苡仁甘、淡、微寒，可健脾利濕除痹，兩味藥均是劉健教授治療皮肌炎的核心藥物之一。研究表明茯苓可以下調(diào)2（AQP2）mRNA和蛋白表達，降低尿液中AQP2的排泄，同時下調(diào)血漿中精氨酸加壓素水平和加壓素2型受體mRNA的表達，從而改善慢性心力衰竭大鼠尿潴留和心臟功能[10]。茯苓酸可通過下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2的表達，抑制NO和前列腺素E2的生成，從而發(fā)揮抗炎作用[11]。有研究利用膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠為模型， 研究薏苡仁酯的抗炎作用和調(diào)節(jié)免疫作用， 發(fā)現(xiàn)注射薏苡仁酯后， 小鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)較模型對照組低， 關(guān)節(jié)炎癥狀減輕， 同時發(fā)現(xiàn)薏苡仁酯能夠提升模型小鼠外周血Foxp3+CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞水平[12]。

痰瘀內(nèi)停是正虛邪毒引起的病理產(chǎn)物，寒濕、濕熱、痰瘀是皮肌炎發(fā)生的重要因素。劉健教授堅持以健脾除濕、清熱解毒、活血化瘀作為皮肌炎的基本治法，在臨床上有著明顯的療效，為臨床治療皮肌炎提供借鑒。