沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷的臨床研究

吳昆 彭曉慧 朱偉 閔美蘭

摘要：目的 觀察沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷的臨床治療效果。方法 選取惡性腫瘤患者40例，采用完全隨機方法分為對照組和治療組，對照組采用PD-1抑制劑治療，治療組采用PD-1抑制劑聯(lián)合沙參麥冬湯治療，每組各20例。通過對比2組炎性因子IL-6、TNF-α治療前后指標，觀察治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及生活質(zhì)量情況以了解此次研究的治療效果。結(jié)果 2組治療前IL-6、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后2組IL-6、TNF-α指標均低于其治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療組治療后IL-6、TNF-α、藥物不良反應(yīng)低于對照組，生活質(zhì)量評分優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷效果好，適合臨床推廣。

關(guān)鍵詞：沙參麥冬湯;防治;PD-1抑制劑;肺損傷

中圖分類號：R563?? 文獻標志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2022）01-0050-03

目前腫瘤免疫治療已成為腫瘤治療一個重要的治療方式，PD-1抑制劑作為一種特異性的免疫檢查點抑制劑，在腫瘤免疫治療上有了很大的成功。然而，PD-1抑制劑在臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)的毒副作用也引起專業(yè)人士的關(guān)注。PD-1抑制劑可非特異性免疫激活，這一特性是區(qū)別于傳統(tǒng)化療藥物、分子靶向藥物的關(guān)鍵之處，可引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。就當前醫(yī)療水平而言并不能完全清楚的闡釋irAEs 的病理生理學機制，且irAEs也很難預(yù)防。肺損傷是患者接受PD-1抑制劑治療而出現(xiàn)的常見的irAEs，主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎[1-2]，對患者的生活質(zhì)量和生存時間造成了很大的影響。本課題采用沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷，以期為治療本病提供更多的科學依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所收集的病患均自江西省腫瘤醫(yī)院，病理確診為惡性腫瘤患者。采用完全隨機方法分為對照組和治療組，對照組采用PD-1抑制劑治療，治療組采用PD-1抑制劑聯(lián)合沙參麥冬湯治療，每組20例，該研究已經(jīng)過倫理委員會批準。對照組年齡19～64歲，平均年齡（48.57±4.77）歲;病程0.7～4.5 a，平均病程（1.53±0.61）a;治療組年齡18～65歲，平均年齡（49.83±4.65）歲;病程0.5～4 a，平均病程（1.61±0.57）a。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 （1）確診為惡性腫瘤患者，有治療意愿，生存時間預(yù)計超過3個月。（2）年齡區(qū)間為18～65歲之間。（3）ECOG評分≤1 分。（4）無化療禁忌證。（5）生命體征正常，對本次研究所有相關(guān)操作均能積極配合，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）不能口服藥物。（2）試驗期間需放療。（3）有長期激素使用史。（4）部分或完全性腸梗阻。（5）腦轉(zhuǎn)移。（6）持續(xù)應(yīng)用阿片類藥物者，或服用精神類或鎮(zhèn)靜藥物者。（7）存在認知、視聽及精神疾患，不能配合研究者。（8）對中藥過敏者。（9）腎臟肌酐清除率<60 mL/min。（10）不能參與并完成整個完整療程者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 患者接受PD-1抑制劑 4 mg/kg，靜脈點滴，每天1次，7次為1療程，共治療4個療程。

1.4.2 治療組 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用沙參麥冬湯（沙參9 g，玉竹6 g，生甘草3 g，冬桑葉4.5 g，麥冬9 g，生扁豆4.5 g，花粉4.5 g。配方顆粒按原方劑量及配伍換算），口服，每天1劑，分2次服用。7 d為1療程，共治療4個療程。

1.5 觀察指標 （1）比較2組炎性因子IL-6、TNF-α治療前后指標變化。（2）對比2組治療后藥物不良反應(yīng)情況。（3）采用SF-36生活質(zhì)量量表，對比2組治療后患者生活質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學方法 本文數(shù)據(jù)使用SPSS17.0軟件行分析計算，計量資料以（x±s）形式表示;符合正態(tài)分布使用t檢驗;計數(shù)資料使用卡方檢驗;P<0.05表示數(shù)據(jù)之間差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后IL-6、TNF-α比較 2組治療前IL-6、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組治療后與其治療前對比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 2組治療后不良反應(yīng)比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 2組生活質(zhì)量比較 2組治療后生活質(zhì)量對比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

惡性腫瘤是醫(yī)學上的難以攻克的難題。近幾年，惡性腫瘤的免疫治療有了新的突破，PD-1/PD-L1進入大眾視角，讓難治性或復(fù)發(fā)性腫瘤患者多了一種生存的希望。相關(guān)文獻表明，腫瘤微環(huán)境中的存在于腫瘤細胞表面PD-L1升高，并和T細胞上活化的PD-1相融合，起到傳遞負性調(diào)控信號的作用，使腫瘤抗原特異性T細胞的凋亡或免疫無能，以達到抑制免疫反應(yīng)，進而促使腫瘤細胞的逃逸。在臨床治療胃癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌等多種惡性腫瘤中它的療效顯著[3-4];但臨床使用中也出現(xiàn)臨床相關(guān)不良反應(yīng)，且與既往放療、化療、靶向治療造成的不良反應(yīng)有明顯區(qū)別，此類不良反應(yīng)會引起自身免疫耐受紊亂，并可造成正常組織出現(xiàn)系列性的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反[5-6]。PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機制是獨特的，可遷延至全身多個臟器，出現(xiàn)的時間不定，可能在治療期間也了出現(xiàn)在治療停止后，且此種不良反應(yīng)可為長期、慢性的存在，嚴重的有致死性毒性，因此，臨床上在使用該種治療的同時應(yīng)積極監(jiān)測免疫相關(guān)不良反應(yīng)，采取措施進行預(yù)防或是針對性治療[7-8]。

從祖國醫(yī)學角度對PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷主要從以下兩個方面理解：一方面腫瘤患者的“癌毒”不可忽視，它極大可能是引起肺損傷的病因?！夺t(yī)宗必讀·積聚》指出“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，我國著名中醫(yī)腫瘤大家林洪生教授對“伏毒”有著深刻的理解，認為“癌毒”深埋于患者體內(nèi)，病時越久，體內(nèi)正氣則損耗更重，進而損傷臟腑的特點[9]，可見正氣隨著“癌毒”的發(fā)展而不斷消耗。另外一方面PD1/PD-1抑制劑偏性所致“免疫藥毒”在病性中可歸為溫熱、辛散、升浮。從中醫(yī)角度可理解為風、熱之邪侵及肌表而使肺相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。PD1/PD-1抑制劑歸于肺經(jīng)，風邪主動且善行而數(shù)變，肺為嬌臟，易受內(nèi)外邪氣侵襲，致使氣血運行失常，損耗肺陰，機體表現(xiàn)為氣陰不足。而化療藥物以及手術(shù)在治療疾病的同時，不僅在殺傷腫瘤細胞，同時也會使人體的正常細胞受損，所以耗散人體的氣血之后，陰傷也格外加重[10]。故臨床中常見肺癌氣陰兩傷的證型。

沙參麥冬湯有潤燥生津、清養(yǎng)肺胃之效，治療燥傷肺胃陰分證效果好。方中沙參、麥冬、天花粉可清養(yǎng)肺胃、生津止渴;玉竹性甘寒，可養(yǎng)陰潤燥;扁豆甘溫，可健脾、除濕生津并扶養(yǎng)胃氣，有培土生金之意;桑葉疏通肺絡(luò)，透散肺之燥熱;甘草瀉火和中，調(diào)和諸藥。諸藥相合，共奏潤燥清養(yǎng)肺胃的功效。特別指出，此方尤為強調(diào)應(yīng)對機體陰液進行顧護。

本研究應(yīng)用沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷，從結(jié)果中可以看出沙參麥冬湯有效降低IL-6、TNF-α血清炎性因子。現(xiàn)代研究表明[11]，沙參麥冬湯及加減具有改善血清肺表面活性蛋白水平，減輕炎癥反應(yīng)的作用。服用沙參麥冬湯后，治療組不良反應(yīng)率低，生活質(zhì)量較對照組高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。綜上所述，沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷效果可觀，適合臨床推廣使用。

參考文獻：

[1]徐一清，劉勇.PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)的研究進展[J].實用腫瘤雜志，2020，35（6）：491-494.

[2]趙涵，黃偉，曾越燦.PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀[J].臨床誤診誤治，2020，33（7）：113-116.

[3]朱林霄，黎友倫.免疫檢查點抑制劑在小細胞肺癌治療中的臨床研究現(xiàn)狀[J].臨床肺科雜志，2020，25（5）：147-152.

[4]Hayashi H，Nakagawa K.Combination therapy with PD-1 or PD-L1 inhibitors for cancer[J].International Journal of Clinical Oncology，2019，25（11）：1-13.

[5]Linardou H，Gogas H.Toxicity management of immunotherapy for patients with metastatic melanoma[J].Annals of Translational Medicine，2016，4（14）：272.

[6]汶柯，童永亮，蔡蕓，等.PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件文獻計量分析[J].中國新藥雜志，2019，28（15）：1907-1912.

[7]胡琪，于雪峰，黎雨，等.抗PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)的研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2020，286（4）：133-136.

[8]唐淑慧，李麗，侯黎莉.PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)的研究進展[J].臨床與病理雜志，2021，41（3）：720-725.

[9]張玉人，林洪生，張英.基于“伏毒”學說的扶正祛毒法防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的理論探討[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2014，37（9）：586-588.

[10]楊忠光，梁鑫，趙遠橋.沙參麥冬湯聯(lián)合化療對氣陰兩虛型肺癌患者免疫功能及炎性反應(yīng)的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2017，23（16）：158-163.

[11]高尚，李巾，黃費炳，等.沙參麥冬湯的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2020（2）：115-118.

（收稿日期：2021-08-19）