玻璃體腔康柏西普注射聯(lián)合微脈沖激光治療脈絡(luò)膜骨瘤繼發(fā)非脈絡(luò)膜新生血管性視網(wǎng)膜下積液的應(yīng)用

孫光麗， 趙玥， 楊婷婷， 姚進(jìn)

脈絡(luò)膜骨瘤(choroidalosteoma，CO)好發(fā)于年輕女性，為發(fā)生在視盤(pán)旁或黃斑區(qū)的良性眼內(nèi)腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，多為單眼，但也有雙眼先后發(fā)病，眼底表現(xiàn)為不規(guī)則的紅橙色至黃白色病變，取決于視網(wǎng)膜色素上皮色素脫失的程度[1]。脈絡(luò)膜骨瘤雖然是一種良性腫瘤，有近60 %的患者在發(fā)病10年時(shí)視力低于20 / 200，最常見(jiàn)的原因是繼發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)、視網(wǎng)膜下積液(subretinal fluid，SRF)和外層視網(wǎng)膜萎縮[1-3]。迄今為止，CO尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療主要原則是抗新生血管，治療方案包括：經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、光?dòng)力療法(photodynamic therapy， PDT )、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療等。近年來(lái)，有使用玻璃體腔抗VEGF治療脈絡(luò)膜骨瘤的報(bào)道，主要用于控制脈絡(luò)膜骨瘤相關(guān)的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜并發(fā)癥[4-6]。但經(jīng)抗VEGF治療后，57.1% 的患眼會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下積液[7]。微脈沖激光(subthresholdmicropulse laser，SML)是閾下激光的一種，通過(guò)設(shè)定脈沖時(shí)間可將激光集中作用在視網(wǎng)膜色素上皮層并激活視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞泵功能[8]。南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院采用抗VEGF聯(lián)合黃斑區(qū)微脈沖激光方案治療CO，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

入院后予眼科體檢及影像學(xué)評(píng)估，包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈眼底鏡、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、光學(xué)相干斷層血管成像儀(optical coherence tomography angiography，OCTA)、B超和熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)。所有患者均需記錄骨瘤特征，通過(guò)FFA記錄腫瘤的位置，尺寸以及脫鈣的程度和分布；通過(guò)OCT測(cè)量中心視網(wǎng)膜厚度(central macularthickness，CMT)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2017年至2021年間在我院治療的脈絡(luò)膜骨瘤伴視網(wǎng)膜下積液患者為研究對(duì)象。所有患者經(jīng)影像學(xué)及病理明確診斷。排除經(jīng)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)及光學(xué)相干斷層血管成像儀(optical coherence tomography angiography，OCTA)檢查合并CNV者；合并嚴(yán)重滲出性視網(wǎng)膜脫離者；合并嚴(yán)重屈光間質(zhì)渾濁、青光眼及其他眼底血管性或炎癥性疾病者。共8例，8眼入組。患者年齡21～ 58歲，中位年齡32歲。基本情況見(jiàn)表1。骨瘤的位置為中心凹外的占2/8眼，視盤(pán)周?chē)?/8眼。所有病灶均有脫鈣區(qū)域，脫鈣灶由腫瘤中心，向周邊延伸。治療前8眼均有視網(wǎng)膜下積液，其中1眼同時(shí)伴有囊樣視網(wǎng)膜變性(posterior cystoid retinal degeneration，PCRD)。B超中，骨瘤的中位厚度為1.9 mm，中位最大基底直徑為9.4 mm。見(jiàn)表1。本研究所有患者均知情同意，本研究通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

表1 8例脈絡(luò)膜骨瘤患者的基本情況與臨床特征

1.2 方法 所有患者均接受玻璃體腔注射康柏西普藥物治療。所有操作均采用標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行。用聚維酮碘(5%)沖洗結(jié)膜囊，表面麻醉下，從角膜緣后4.0 mm處于玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普0.5 mg/ 0.05 ml?？筕EGF注射后1個(gè)月，對(duì)于經(jīng)康柏西普治療后殘存的SRF予以SML治療。SML治療采用 SupraScan 577 nm激光機(jī)，在微脈沖模式下，于鼻側(cè)正常視網(wǎng)膜進(jìn)行閾值能量測(cè)定，由200 mW開(kāi)始上調(diào)激光功率至剛好可見(jiàn)光斑，此時(shí)能量的50%做為亞閾值能量。另外，負(fù)載系數(shù)為5%，光斑直徑200 μm，曝光時(shí)間0.2 s，以高密度融合光斑完全覆蓋整個(gè)水腫區(qū)。SML治療后1個(gè)月，如積液未能完全吸收，則繼續(xù)予以SML治療；如經(jīng)2次SML治療，液體仍不能吸收或液體增多者，則需再次聯(lián)合眼內(nèi)康柏西普注射。所有患者，治療后隨訪12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)：記錄患者治療前、治療后12個(gè)月BCVA(LogMAR)；中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)：記錄患者治療前及治療后12個(gè)月CMT；記錄眼內(nèi)康柏西普注射次數(shù)及SML治療次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用中位數(shù)表達(dá)，其比較采用秩和檢驗(yàn)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組所有患者經(jīng)1次眼內(nèi)康柏西普注射治療后1個(gè)月，復(fù)查光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)，有5眼SRF較治療前吸收，3眼較治療前無(wú)明顯改善。所有患眼行SML治療，經(jīng)首次SML治療后1個(gè)月后，7眼OCT有積液殘存，再次行SML治療，有6眼經(jīng)2次SML治療后仍有積液，遂再次行康柏西普注射。至末次隨訪時(shí)，3眼接受3次康柏西普注射，3眼接受2次康柏西普注射，2眼接受1次抗VEGF注射；4眼接受4次SML治療，2眼接受3次、1眼接受2次以及1眼接受1次SML治療。治療期間患者無(wú)眼部或全身不良反應(yīng)發(fā)生。至末次隨訪時(shí)，7眼SRF完全吸收，1眼殘存SRF及PCRD。治療前BCVA(LogMAR)中位數(shù)為0.9(Q1～Q3，0.5～2.0)，末次隨訪BCVA中位數(shù)為0.4(Q1～Q3，0.2～1.0)，治療后視力較治療前明顯改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.553，P= 0.011)。術(shù)前CMT中位數(shù)為393.50 μm(Q1～Q3，314～460 μm)，術(shù)后12moCMT中位數(shù)為208.00(Q1～Q3，189～231)μm，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z= 2.521，P= 0.012)。見(jiàn)表2，圖1、2。

表2 8例患者聯(lián)合治療結(jié)果

圖1 治療前典型病例的多模影像表現(xiàn) 1A：右眼眼底彩照顯示黃斑部視網(wǎng)膜下黃白色病灶伴彌漫脫鈣表現(xiàn)(箭頭所示)；1B：B超顯示脈絡(luò)膜水平密集高回聲凹形帶；1C：熒光素眼底血管造影顯示腫瘤表面RPE受損處高熒光滲漏；1D：ICG顯示腫瘤相應(yīng)區(qū)域低熒光，伴病灶周?chē)}絡(luò)膜血管擴(kuò)張(箭頭所示)；1E：光學(xué)相干斷層血管成像顯示對(duì)應(yīng)熒光素眼底血管造影高熒光處，未見(jiàn)脈絡(luò)膜新生血管；1F：黃斑區(qū)光學(xué)相干斷層掃描顯示黃斑區(qū)神經(jīng)上皮脫離

圖2 治療前后黃斑區(qū)及腫瘤部位視網(wǎng)膜下液改變情況 2A：治療前黃斑區(qū)神經(jīng)上皮脫離；2B：第一次康柏西普注射后，黃斑區(qū)積液明顯減少；2C：第一次微脈沖激光治療后1個(gè)月黃斑區(qū)積液進(jìn)一步減少:2D：經(jīng)2次微脈沖激光治療后1個(gè)月，黃斑區(qū)積液增多；2E：第2次眼內(nèi)康柏西普注射后黃斑區(qū)積液明顯吸收:2F：第3次微脈沖激光治療，黃斑區(qū)積液吸收；2G：治療前腫瘤旁神經(jīng)上皮脫離，腫瘤表面可見(jiàn)細(xì)小色素上皮脫離；2H：經(jīng)眼內(nèi)康柏西普注射及微脈沖激光治療，末次隨訪時(shí)，腫瘤旁積液吸收，腫瘤表面色素上皮脫離消退

3 討論

脈絡(luò)膜骨瘤是一種少見(jiàn)的良性骨化脈絡(luò)膜腫瘤，病因尚不明確，與環(huán)境、遺傳，包括炎癥、創(chuàng)傷、激素和鈣代謝等有關(guān)[4]。文獻(xiàn)中報(bào)道的骨瘤位置以視盤(pán)周?chē)^為多見(jiàn)，隨著病情發(fā)展，逐步延伸至乳斑束，并涉及中心凹區(qū)域[1，4-6]。本組有5眼骨瘤位于視乳頭周?chē)?眼位于中心凹旁。

脈絡(luò)膜骨瘤患者隨病情進(jìn)展，可以出現(xiàn)為視物變形、視力模糊和視野缺損等癥狀，長(zhǎng)期的視力損傷通常與CO并發(fā)癥有關(guān)，包括 SRF、視網(wǎng)膜色素上皮破裂、CNV和腫瘤脫鈣導(dǎo)致的光感受器萎縮有關(guān)[1-3]。目前尚無(wú)脈絡(luò)膜骨瘤標(biāo)準(zhǔn)方案。有研究表明，61 %的CO患眼需要治療伴或不伴CNV的SRF以及視網(wǎng)膜下出血[9]。在以往的研究中，主要通過(guò)抗VEGF[7]或抗VEGF聯(lián)合PDT治療CO導(dǎo)致的SRF[10]。Seong等[7]報(bào)道抗VEGF治療后非CNV 性SRF的消退率為57.1%。目前關(guān)于抗VEGF治療CO繼發(fā)SRF的機(jī)制尚不明確，但Lafaut等[11]在觀察CO的吲哚青綠造影時(shí)發(fā)現(xiàn)，CO內(nèi)存在異常的血管可導(dǎo)致晚期染料滲漏，因此提出了腫瘤血管功能障礙的假說(shuō)，即異常血管功能狀態(tài)可能會(huì)誘發(fā)VEGF水平升高，導(dǎo)致SRF的產(chǎn)生。但也有個(gè)案報(bào)道表明，抗VEGF注射后SRF無(wú)明顯改變，因此認(rèn)為VEGF可能不參與脈絡(luò)膜骨瘤導(dǎo)致的SRF的病理生理過(guò)程[10]。本研究中所有病例均采用康柏西普玻璃體腔注射，在注射后1個(gè)月有5眼有不同程度的液體吸收，另外有2眼液體較基線(xiàn)無(wú)改變。我們分析除了與腫瘤血管功能障礙有關(guān)以外，眼內(nèi)骨性腫物的長(zhǎng)期壓迫，可導(dǎo)致局部脈絡(luò)膜循環(huán)異常，局部組織缺血，繼而影響光感受器和RPE的功能，引起眼內(nèi)VEGF因子水平升高。通過(guò)眼內(nèi)康柏西普注射可在一定程度上，降低脈絡(luò)膜血管的高通透性，從而減少了SRF的生成。在CO病程中，存在SRF復(fù)發(fā)的問(wèn)題。有研究對(duì)復(fù)發(fā)的SRF行第2次PDT治療，但治療后，易出現(xiàn)神經(jīng)上皮脫離加重或伴有纖維素滲出等情況，影響患者的視力[9-10]。

CO發(fā)展過(guò)程中，不可避免會(huì)出現(xiàn)RPE“泵”功能障礙。SML是一種閾下激光，在臨床使用較為廣泛，患者在治療過(guò)程中均有較好的耐受性，且SML治療的安全性高，治療后無(wú)明顯組織損傷[8]。SML治療過(guò)程中，主要通過(guò)激活和改善RPE細(xì)胞功能，同時(shí)可以避免對(duì)光感受器以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的損傷，從而避免了視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕等并發(fā)癥的發(fā)生[12]。本研究中，4眼接受4次SML治療，2眼接受3次，1眼接受2次以及1眼接受1次SML治療。經(jīng)SML治療后患者，尤其是多次SML治療的患者，均未見(jiàn)外層視網(wǎng)膜組織損傷表現(xiàn)。由此可見(jiàn)，SML是一種損傷小，可重復(fù)應(yīng)用的治療手段。有研究表明，微脈沖激光治療的療效受病灶區(qū)視網(wǎng)膜厚度或視網(wǎng)膜下液體高度的影響[13-14]。本研究中，所有患眼在接受SML治療前，均先行眼內(nèi)康柏西普注射以降低SRF高度，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可以促進(jìn)SRF的吸收，從而提高視力。但隨訪結(jié)束時(shí)，仍有1眼伴有PCRD的殘留SRF。而既往研究認(rèn)為PCRD可能與原發(fā)性脈絡(luò)膜病變和RPE功能異常有關(guān)[15-16]，且對(duì)抗VEGF治療無(wú)效[17]。本研究表明SML對(duì)PCRD同樣無(wú)效，這可能與病灶區(qū)RPE萎縮嚴(yán)重有關(guān)。

綜上，CO中的非CNV性SRF是導(dǎo)致視力下降的一個(gè)重要原因，通過(guò)康柏西普注射聯(lián)合SML治療可降低腫瘤血管和病灶周?chē)}絡(luò)膜血管的通透性，并改善RPE功能，從而促進(jìn)SRF的吸收，并在一定程度上改善患者的視力，而是一種安全有效的治療方法。但對(duì)伴發(fā)PCRD的患眼，由于RPE功能受損嚴(yán)重，經(jīng)聯(lián)合治療后，SRF及PCRD均無(wú)明顯改善，因此早期治療，效果更好。本研究由于研究樣本小，且隨訪時(shí)間短，聯(lián)合治療是否能控制CO病灶的增長(zhǎng)以及是否會(huì)降低CNV的發(fā)生率等尚需進(jìn)一步的研究。