維生素D 輔助治療對(duì)老年女性糖尿病腎病患者骨代謝及微炎癥狀態(tài)的影響

侯言濤 溫小軍 白艷艷 王旭

糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）是糖尿?。―iabetes mellitus，DM）常見(jiàn)的微血管病變并發(fā)癥，病變可累及全腎，主要是由于腎小球系膜區(qū)有大量細(xì)胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化而引起的腎功能衰竭，是DM 患者致死的主要原因［1-2］。數(shù)據(jù)顯示［3］，我國(guó)老年人口約2.604 億，而老年DM 患者就有7 812 萬(wàn)人，DKD 不僅嚴(yán)重影響老年人的晚年生活，還造成家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活壓力，因此老年DKD 的治療應(yīng)得到重視。25-羥基維生素D［25-hydroxy vitamin D，25-（OH）D］、甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）、骨鈣蛋白（Bone gla protein，BGP）、β-膠原特殊序列（β-CrossLaps，β-CTX）屬于血液中鈣、磷調(diào)節(jié)指標(biāo)以及骨代謝標(biāo)志物［4］，研究顯示腎臟損傷可導(dǎo)致骨代謝異常［5］。維生素D（Vitamin D，VD）是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨吸收。研究顯示，VD 水平降低與DM 及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［6］。女性較男性而言更易缺乏VD，且絕經(jīng)后女性雌激素急速下降，骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，本研究探究VD 輔助治療對(duì)老年女性DKD 患者25-（OH）D、PTH、BGP、β-CTX 及微炎癥狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2019 年1 月至2022 年2 月在北京世紀(jì)壇醫(yī)院就診的102 例DKD 老年女性患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=51）和觀察組（n=51）。對(duì)照組平均年齡（72.14±6.01）歲；平均病程（6.45±2.13）年；身 體 質(zhì) 量 指 數(shù)（BMI）平 均（25.01±1.95）kg/m2；DKD 分期［7］：Ⅰ期：18 例，Ⅱ期：20 例，Ⅲ期：13 例；總膽固醇平均（4.88±0.45）mmol/L。觀察組平均年齡（73.14±6.54）歲；平均病程（6.89±2.44）年；BMI 平均（25.51±2.21）kg/m2；DKD 分期：Ⅰ期：16 例，Ⅱ期：21例，Ⅲ期：14例；總膽固醇平均（4.99±0.46）mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60的女性患者；符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2013年版）》［8］中DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；腎功能分期Ⅰ～Ⅲ期；同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有惡性腫瘤患者；患有嚴(yán)重的肝臟、心臟等系統(tǒng)疾病患者；尿道感染患者。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法

對(duì)照組：進(jìn)行常規(guī)降血糖、調(diào)脂、控制血壓等對(duì)癥治療，并滴注前列地爾注射液（廠家：海南碧凱藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20103292）100 μg+5%葡萄糖溶液250 mL，口服纈沙坦膠囊（廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號(hào)：H20000622），80 mg/次，1 次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服VD（廠家：青島雙鯨藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20113033）進(jìn)行輔助治療，1 顆/d。兩組治療周期均為1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后采集患者空腹靜脈血8 mL，離心機(jī)2 500 rpm（離心半徑10 cm）離心10 min 后，置于-20℃保存。①血糖及胰島素水平檢測(cè)：治療前、治療后（治療1 個(gè)月后，下同）采用葡萄糖氧化酶法（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）檢測(cè)患者空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 hPG），采用比色法測(cè)定糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c），采用放射免疫法（北京福瑞生物工程公司）測(cè)定空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)INS）水平；②腎功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前、治療后采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）（上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司）檢測(cè)兩組尿白蛋白（Urinary albumin，Alb）水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）及血肌酐（Serum creatinine，Scr）水平，并計(jì)算兩組尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate，UAER）水平。③骨代謝指標(biāo)檢測(cè)：治療前、治療后采用電化學(xué)發(fā)光法（羅氏診斷有限公司）測(cè)定D，25-（OH）D、PTH、BGP、β-CTX 水平。④血清炎癥指標(biāo)檢測(cè)：治療前、治療后采用ELISA 法檢測(cè)患者的血清C 反應(yīng)蛋白（C-Reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析軟件為SPSS 26.0，對(duì)于滿(mǎn)足正態(tài)性及方差齊性的數(shù)據(jù)，以（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖及胰島素水平比較

治療1 個(gè)月后，兩組患者HbA1c、FPG、2 hPG、FINS 較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖及胰島素水平比較（±s）Table 1 Comparison of blood glucose and insulin levels between the two groups（±s）

表1 兩組血糖及胰島素水平比較（±s）Table 1 Comparison of blood glucose and insulin levels between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 HbA1c（%）治療前8.21±0.63 8.24±0.59 0.248 0.804治療后6.23±0.67a 6.74±0.51a 4.325 0.000 FPG（mmol/L）治療前9.94±0.62 9.89±0.52 0.441 0.660治療后6.58±0.71a 6.99±0.62a 3.106 0.003 2 hPG（mmol/L）治療前12.12±1.12 12.16±1.06 0.185 0.853治療后8.16±0.84a 8.78±1.02a 3.837 0.000 FINS（mU/L）治療前4.01±0.64 4.03±0.67 0.154 0.878治療后2.56±0.52a 3.14±0.56a 5.420 0.000

2.2 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療1 個(gè)月后，兩組患者Alb、UAER、BUN、Scr 較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

表2 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 Alb（mg/L）治療前28.66±4.98 28.41±5.02 0.252 0.801治療后16.02±3.48a 18.12±4.01a 2.701 0.008 UAER（μg/min）治療前105.64±11.02 105.36±11.34 0.126 0.899治療后66.35±8.98a 71.36±9.06a 2.805 0.006 BUN（mmol/L）治療前7.98±1.01 7.94±0.89 0.212 0.832治療后6.35±0.59a 7.11±0.63a 6.288 0.000 Scr（μmol/L）治療前107.25±12.36 106.74±13.14 0.202 0.840治療后80.31±9.36a 91.86±10.02a 6.016 0.00

2.3 兩組骨代謝標(biāo)志物比較

治療1 個(gè)月后，兩組患者25-（OH）D、BGP 較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者PTH、β-CTX 較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組骨代謝標(biāo)志物比較（±s）Table 3 Comparison of bone metabolism markers between the two groups（±s）

表3 兩組骨代謝標(biāo)志物比較（±s）Table 3 Comparison of bone metabolism markers between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 25-（OH）D（mg/mL）治療前41.36±6.84 42.15±6.54 0.596 0.552治療后53.26±6.91a 46.58±6.32a 5.094 0.000 PTH（pg/mL）治療前89.36±9.61 87.41±9.24 1.045 0.299治療后68.36±6.74a 75.21±7.34a 4.909 0.000 BGP（ng/mL）治療前11.66±2.14 11.47±2.54 0.408 0.684治療后15.52±1.98a 13.25±2.84a 4.682 0.000 β-CTX（pg/mL）治療前430.25±60.23 441.47±65.31 0.902 0.369治療后335.38±51.74a 396.41±55.38a 5.231 0.000

2.4 兩組血清炎癥因子比較

兩組患者CRP、TNF-α、IL-6 較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清炎癥因子比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups（±s）

表4 兩組血清炎癥因子比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 51 51 CRP（mg/L）治療前8.14±2.36 8.27±2.41 0.275 0.784治療后5.32±1.55a 6.16±1.64a 2.658 0.009 TNF-α（ng/L）治療前47.69±11.36 48.31±10.14 0.291 0.772治療后28.65±8.31a 33.25±7.21a 2.986 0.004 IL-6（ng/L）治療前22.36±5.35 21.54±6.01 0.728 0.468治療后14.85±3.84a 17.24±3.91a 3.114 0.002

3 討論

DKD 早期癥狀不明顯，不易察覺(jué)，若早期干預(yù)不及時(shí)，導(dǎo)致大量蛋白尿，則可加速進(jìn)展為終末腎臟疾病，增加死亡率［9］。研究顯示DKD 可導(dǎo)致患者機(jī)體鈣、磷代謝紊亂，引發(fā)骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）；雌激素可預(yù)防骨質(zhì)流失，較同齡男性相比，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平急速下降，發(fā)生OP 的風(fēng)險(xiǎn)更大［10］。早期診斷與預(yù)防老年女性DKD 患者骨量流失，可提高患者存活率，改善其生活質(zhì)量。已有研究證實(shí)VD 在預(yù)防骨量流失及改善DKD 上有積極作用［11］。因此，本研究探究VD 輔助治療對(duì)老年女性DKD 患者25-（OH）D、PTH、BGP、β-CTX及微炎癥狀態(tài)的影響。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后HbA1c、FPG、2 hPG、FINS 水平較治療前均降低，且觀察組HbA1c、FPG、2 hPG、FINS 水平較對(duì)照組更低。何玉敏［12］及李文和等［13］研究顯示，DM 主要特征是機(jī)體血糖升高以及胰島素抵抗，VD 的缺乏會(huì)導(dǎo)致糖代謝紊亂和胰島素抵抗，增加并發(fā)DKD 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)患者腎功能評(píng)估顯示，兩組患者治療后Alb、UAER、BUN、Scr 較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組。黃朦等［14］研究顯示，VD 干預(yù)治療可降低DKD 患者Alb、BUN 等水平，保護(hù)DKD 患者腎功能及延緩病情的發(fā)展。本研究結(jié)果提示，VD 能降低DKD 患者血糖水平，有效緩解腎功能障礙。

VD 在體內(nèi)被肝臟中催化為25（OH）D，最后轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟中被催化為具有生物活性的1，25-二 羥 維 生素D3［1，25-Dihydroxyvitamin D3，1，25（OH）2D3］，與靶組織中受體結(jié)合，發(fā)生反應(yīng)。25（OH）D 可評(píng)估機(jī)體VD 缺乏狀態(tài)，在一定程度上也能反映DKD 患者疾病嚴(yán)重程度。PTH 屬于肽類(lèi)激素，能促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收，減弱對(duì)磷的重吸收作用，以達(dá)到機(jī)體鈣磷代謝平衡，PTH 最終在腎臟中清除，因此PTH 也是腎功能檢測(cè)的重要指標(biāo)［15］。BGP 也叫骨鈣素，是由成骨細(xì)胞分泌的特異性蛋白，可調(diào)節(jié)骨代謝和糖脂代謝，與DKD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。β-CTX 是骨吸收標(biāo)志物，是DM患者骨折的標(biāo)志物。薛海燕等［16］研究顯示DKD患者分期越高，25（OH）D 水平越低。王英彪等［17］研究顯示，DKD 患者血清骨鈣素水平低于單純DM 患者。丁志蘭等［18］研究顯示，β-CTX 隨著DKD 的嚴(yán)重而增加，可獨(dú)立作為蛋白尿發(fā)生的影響因子。本研究結(jié)果提示，骨代謝標(biāo)志物與DKD 風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，VD 補(bǔ)充治療可有效調(diào)節(jié)血清中骨代謝標(biāo)志物的水平，促進(jìn)機(jī)體鈣、磷代謝平衡，降低DKD 風(fēng)險(xiǎn)。

在DKD 患者中，微炎癥狀態(tài)可持續(xù)存在，引發(fā)機(jī)體糖代謝紊亂、胰島素抵抗以及腎功能損害。研究顯示［19］補(bǔ)充維生素D 或其活性衍生物減少DKD 患者炎癥反應(yīng)，延緩DKD 進(jìn)展。本研究結(jié)果提示VD 有助于降低DKD 患者機(jī)體炎癥因子的釋放，改善微炎癥狀態(tài)。

綜上所述，VD 輔助治療有利于改善DKD 患者血糖及胰島素抵抗，改善腎功能障礙，調(diào)節(jié)骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平，降低微炎癥狀態(tài)，促進(jìn)機(jī)體鈣、磷代謝平衡，預(yù)防老年女性體內(nèi)骨量大量流失，降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。