鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑聯(lián)合胰島素泵對(duì)T2DM 患者HOMA-IR、ET 及FMD 水平的影響

郝士丹 許穎 郝士玉 張景義

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2DM）是一種慢性病，其中胰島素抵抗全程貫穿于T2DM 發(fā)生過程中，胰島素β 細(xì)胞分泌不足是該病發(fā)生的前提條件，胰島素β 細(xì)胞分泌不足對(duì)血糖代謝混亂、嚴(yán)重程度具有重要影響［1］。胰島素泵是一個(gè)胰島素注射裝置，其用途在于模擬胰腺分泌功能，按照人體需要的劑量將胰島素持續(xù)地推注到使用者的皮下，保持全天血糖穩(wěn)定，以達(dá)到控制糖尿病的目的［2］。血管病變是糖尿病常見并發(fā)癥之一，早期表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，血管逐漸發(fā)生狹窄、閉塞，誘發(fā)心肌梗死、腦梗死等，外周循環(huán)受累時(shí)，血管閉塞會(huì)造成頸動(dòng)脈和雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高，故控制血糖同時(shí)也需保護(hù)血管內(nèi)皮功能［3］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑（Sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2）是一種新型降糖藥物，其作用于腎臟，抑制腎臟葡萄糖重新吸收進(jìn)入血液，從而起到降低血糖、增加尿糖排出的作用［4］。本文旨在在于分析SGLT-2 抑制劑聯(lián)合胰島素泵對(duì)T2DM 患者穩(wěn)態(tài)模擬胰島素抵抗指數(shù)（Steady state simulated insulin resistance index，HOMA-IR）、內(nèi)皮素（Endothelin，ET）及內(nèi)皮舒張功能（Endothelial diastolic function，F(xiàn)MD）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取唐山弘慈醫(yī)院2019 年8 月至2021 年月8月收治的T2DM 患者93 例，遵醫(yī)囑按照治療方案不同分為對(duì)照組（胰島素泵）45 例和觀察組（SGLT-2 抑制劑+胰島素泵）48 例。其中對(duì)照組男24 例，女21 例，平均年齡（54.29±10.18）歲，空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)BG）平均值（10.26±1.74）mmol/L，平均體質(zhì)量指數(shù)（Average body mass index，BMI）（25.17±6.92）kg/m2；觀察組男26 例，女22 例，平均年齡（55.13±10.24）歲，空腹血糖平均值（10.88±1.77）mmol/L，平均BMI（24.68±6.85）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2013版）》［5］中T2DM分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往無胰島素治療史；③FBG＞7.0 mmol/L，餐后2 小時(shí)血糖（Blood glucose 2 hours after meal，2hPG）＞11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜9.0%［6］；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①免疫系統(tǒng)及凝血功能障礙者；②1 型糖尿病或其他類型糖尿病者；③對(duì)本研究藥物有禁忌癥者。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，受試者已簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組（胰島素泵）：首先采用動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)患者3 日內(nèi)血糖水平，隨后應(yīng)用胰島素泵將門冬胰島素-諾和銳皮下注射，治療時(shí)間共持續(xù)2 周，且確保餐后1 h 血糖不超過8.0 mmol/L，空腹血糖及睡前水平在3.6～7.5 mmol/L 水平內(nèi)。若患者出現(xiàn)乏力、饑餓等低血糖癥狀，需立即監(jiān)測(cè)血糖并給出相應(yīng)措施，根據(jù)監(jiān)測(cè)血糖變化調(diào)整胰島素泵劑量。

觀察組（SGLT-2抑制劑+胰島素泵）：胰島素泵方法措施同對(duì)照組一致，同時(shí)采用SGLT-2 抑制劑，選取達(dá)格列凈片（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170039）治療，每日晨服5 mg，持續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組血糖指標(biāo)對(duì)比

均于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)采集動(dòng)脈血6 mL，及時(shí)送檢，血液標(biāo)本均行離心，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，10 min，離心半徑10 cm，取血清，應(yīng)用全自動(dòng)HbA1c 分析儀檢查HbA1c 水平，應(yīng)用血糖分析儀檢查FBG、2hPBC 水平。

1.3.2 兩組治療前后胰島β 細(xì)胞功能對(duì)比

分別于治療前后應(yīng)用生化分析儀檢驗(yàn)空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)Ins）水平，計(jì)算HOMA-IR 及胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（Islet of Langerhans β Cell function index，HOMA-β），計(jì)算公式：HOMA-IR=FIns×FBG/22.5，HOMA-β=20×FIns/（FBG-3.5）［7］。

1.3.3 兩組ET 及FMD 水平對(duì)比

分別于治療前后抽取空腹?fàn)顟B(tài)外周靜脈血3 mL，行離心（3 000 r/min，10 min，離心半徑10 cm），取上清液，放置-70℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)ET 水平；采用UNEXEF38G 聲波圖像（由Unex 公司提供）診斷裝置監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后血流介導(dǎo)的FMD 水平。

1.3.4 對(duì)比兩組不良反應(yīng)

主要包括腎功能下降（抽血檢查腎功能指標(biāo)，主要包括血肌酐、尿素氮、胱抑素c、β2-微球蛋白和血尿酸五項(xiàng)指標(biāo)，水平異常說明腎功能減退。）、消化不良（分為功能性消化不良和器質(zhì)性消化不良，前者即腹部B 超檢查，未發(fā)現(xiàn)疑難疾病，行胃腸鏡檢查基本在正常范圍之內(nèi)，單純有早飽、腹脹等癥狀；后者通過胃鏡、腸鏡、CT、腹部超聲等檢查確定患者存在胃炎、胃潰瘍等器質(zhì)性病變。）、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)；均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)比較

兩組治療后HbA1c、FBG、2hPBC 水 平均下降，且觀察組治療后HbA1c、FBG、2hPBC 水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（±s）

表1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（±s）

注：兩組治療前后間比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 45 48 HbA1c（%）治療前8.73±3.41 8.61±3.38 0.170 0.865治療后7.02±2.57a 6.03±1.61a 2.241 0.027 FBG（mmol/L)治療前8.99±3.52 8.73±3.43 0.360 0.719治療后7.83±2.65a 6.76±1.43a 2.444 0.016 2hPBC（mmol/L)治療前12.49±5.06 12.88±5.11 0.369 0.712治療后9.87±4.31a 8.37±2.08a 2.158 0.033

2.2 兩組胰島β 細(xì)胞功能比較

觀察組治療后FIns、HOMA-IR 水平低于對(duì)照組，HOMA-β 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后胰島β 細(xì)胞功能比較（±s）Table 2 islets before and after treatment in both groups β Cell function comparison（±s）

表2 兩組治療前后胰島β 細(xì)胞功能比較（±s）Table 2 islets before and after treatment in both groups β Cell function comparison（±s）

注：兩組治療前后間比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 45 48 FIns（U/L）治療前9.72±3.46 9.53±3.41 0.266 0.790治療后11.86±2.37a 10.46±1.05a 3.722＜0.001 HOMA-IR治療前3.52±1.66 3.43±1.62 0.264 0.791治療后2.69±1.13a 2.05±0.82a 3.140 0.002 HOMA-β治療前52.69±11.08 53.14±11.26 0.194 0.846治療后63.72±12.93a 70.38±13.59a 2.417 0.017

2.3 兩組ET、FMD 水平比較

觀察組治療后ET 水平低于對(duì)照組，F(xiàn)MD 水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后ET、FMD 水平比較（±s）Table 3 Comparison of ET and FMD levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后ET、FMD 水平比較（±s）Table 3 Comparison of ET and FMD levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：兩組治療前后間比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 45 48 ET（μg/L）治療前2.42±0.84 2.36±0.81 0.350 0.726治療后1.99±0.59a 1.61±0.35a 3.805＜0.001 FMD（%）治療前4.56±0.89 4.62±0.91 0.321 0.748治療后5.16±1.54a 6.02±2.53a 2.028 0.045

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups［n（%）］

3 討論

目前針對(duì)糖尿病臨床部分醫(yī)生傾向使用胰島素泵，因?yàn)槠淇删徛尫乓葝u素，工作原理類似于正常胰腺，同時(shí)胰島素泵另一項(xiàng)優(yōu)勢(shì)為無需抽吸劑量胰島素至注射器中［8-9］。目前針對(duì)胰島素泵在血糖控制方面是否優(yōu)于每日注射一次或多次胰島素，相關(guān)報(bào)道研究結(jié)果未得到統(tǒng)一［10］。應(yīng)用胰島素泵的治療目的在于控糖，其不能從根本上控制病情。有研究提出針對(duì)T2DM 治療單一應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2 抑制劑可控制血糖效果［11］。

SGLT-2 抑制劑是一類非胰島素依賴性的新型降血糖藥物，其通過作用于體內(nèi)SGLT-2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，防止已濾過的葡萄糖在腎臟內(nèi)重吸收，從而有效控制血糖水平。有文獻(xiàn)報(bào)道SGLT-2 抑制劑與其他傳統(tǒng)降糖藥物相比，后者需將糖留置體內(nèi)，而前者直接通過腎臟將糖排出體外［12］。國(guó)外多項(xiàng)研究表明，SGLT-2 抑制劑可使T2DM 患者HbA1c、FPG 水平出現(xiàn)不同程度的降低［13］。本次研究結(jié)果間接證實(shí)胰島素泵在血糖控制方面應(yīng)用效果良好，且其與SGLT-2 抑制劑聯(lián)用治療T2DM 可獲取更好療效。推測(cè)原因可能是SGLT-2 利用鈉離子的電化學(xué)梯度勢(shì)能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖重新進(jìn)入血液，抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，直接降低血糖。T2DM 患者發(fā)病機(jī)制可能也與胰島β 細(xì)胞缺陷、分泌胰島素遲鈍有關(guān)，第一高峰消失可導(dǎo)致胰島素分泌不足，從而引起高血糖，若長(zhǎng)期持續(xù)高血糖可刺激β 細(xì)胞分泌增多；同時(shí)胰島素的儲(chǔ)備功能耗損，也可造成胰島素分泌相對(duì)不足，最終β 細(xì)胞功能衰竭而導(dǎo)致發(fā)病。近年來越來越多的研究表明SGLT-2 抑制劑不通過胰島素發(fā)揮降糖作用，其可降低胰島β 細(xì)胞的負(fù)荷，且機(jī)體血糖降低后，可對(duì)應(yīng)緩解胰島β 細(xì)胞的糖毒性，由此可見SGLT-2 抑制劑具有保護(hù)胰島β 細(xì)胞的作用［14］。本次研究結(jié)果說明SGLT-2 抑制劑聯(lián)合胰島素泵可緩解T2DM 患者病情發(fā)展，保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能。針對(duì)T2DM 患者控制并發(fā)癥也是治療重點(diǎn)，血管內(nèi)皮損傷是引發(fā)T2DM 患者并發(fā)癥的原因之一。血管內(nèi)皮損傷可能與炎癥因子、血管活性激素、生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等失衡有一定聯(lián)系。FMD 表達(dá)水平的高低可反映內(nèi)皮細(xì)胞功能、結(jié)構(gòu)是否完整，其主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞受到生理、藥物打擊，大量釋放NO 所引發(fā)［15］。有研究認(rèn)為FMD 表達(dá)水平與心血管疾病、血管炎癥及預(yù)后存在具有密切聯(lián)系［16］。ET是一種多功能生理調(diào)節(jié)激素，具有促進(jìn)血栓形成、刺激心鈉素釋放、收縮血管及抑制腎素釋放等作用。ET 表達(dá)水平增高可能提示機(jī)體血氧缺失，或遭受腎上激素刺激所引起［17］。本次研究結(jié)果說明SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素泵可緩解血管內(nèi)皮功能，降低心腦血管損傷程度，利于改善預(yù)后，原因可能是SGLT-2抑制劑可降低心臟前后負(fù)荷、氧耗，且降糖效果良好，可減少血糖對(duì)血管內(nèi)皮造成有害刺激。同時(shí)本次研究顯示兩組不良反應(yīng)比較無差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明SGLT-2聯(lián)合胰島素泵不良反應(yīng)低，具有一定安全性。

綜上，T2DM 患者應(yīng)用SGLT-2 抑制劑聯(lián)合胰島素泵治療可有效控制血糖水平，進(jìn)一步改善HOMA-IR、ET 及FMD 水平。