“賽外良藥，賽內(nèi)禁藥”
——糖皮質(zhì)激素

方 嫻

（反興奮劑上海研究院，上海 200438）

1 糖皮質(zhì)激素簡介

糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid）是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類甾體激素，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成與代謝的作用，由于其調(diào)節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認識，因此被稱為“糖皮質(zhì)激素”。按照化合物來源，糖皮質(zhì)激素主要分為兩類：一類是可由人體自身合成的，如皮質(zhì)醇（氫化可的松）；另一類是通過人工化學(xué)合成的，常見的有地塞米松、潑尼松等。

從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，糖皮質(zhì)激素是21個碳原子的甾體，為母核環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，其基本結(jié)構(gòu)特征包括腎上腺皮質(zhì)激素所具有的連有羰基的C3、17β酮醇側(cè)鏈及糖皮質(zhì)激素獨有的17α羥基，連有羥基或羰基的C11（圖1）。

圖1 常見的糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)式

從藥理作用上看，糖皮質(zhì)激素具有較強的抗炎、免疫抑制、抗休克等作用，臨床上常用于治療炎癥（如關(guān)節(jié)炎、皮炎）、哮喘等，并輔助治療免疫性疾病，已成為臨床最為常用的藥物種類之一[1]。然而，長時間使用或超量濫用糖皮質(zhì)激素會誘發(fā)高血壓、動脈硬化等諸多副作用。

2 糖皮質(zhì)激素在《禁用清單》中的“變遷史”

基于上述藥理作用，使用糖皮質(zhì)激素藥物會對生理代謝產(chǎn)生影響，增加競技過程中蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖的能量供給，同時還可利用其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)較弱的的興奮作用和刺激骨髓造血的功能，使人產(chǎn)生欣快感并提高血紅蛋白數(shù)量，從而非法提高競技水平[2]，因此自2004年起，糖皮質(zhì)激素被世界反興奮劑機構(gòu)（WADA）發(fā)布的《禁用清單》列為S9類物質(zhì)，規(guī)定賽內(nèi)禁用，禁用方式包括口服、靜脈注射、肌肉注射或直腸給藥。同時，WADA對所有糖皮質(zhì)激素類物質(zhì)均規(guī)定了30 ng/mL的最低報告限（MRL）。此規(guī)定和標準從2004年沿用至2021年。近年隨著對糖皮質(zhì)激素藥理及代謝等方面的研究不斷深入，WADA發(fā)現(xiàn)上述標準具有一定的局限性。

首先是禁用方式。最新研究[3-4]結(jié)果表明，局部注射（包括關(guān)節(jié)周圍、關(guān)節(jié)內(nèi)、腱鞘周圍和腱鞘內(nèi)）糖皮質(zhì)激素后，全身血漿及尿液中糖皮質(zhì)激素的含量與通過已有禁用給藥途徑使用相同藥物的水平相當(dāng)，甚至更高，因此，局部注射糖皮質(zhì)激素極有可能產(chǎn)生興奮劑效用且危害健康。基于此，WADA在2022年《禁用清單》中增加局部注射為禁用途徑，即賽內(nèi)期間所有糖皮質(zhì)激素禁止任何注射、口服（包括口腔黏膜給藥，如口頰、牙齦、舌下給藥等）或直腸給藥，且增加了最短洗脫期的相關(guān)規(guī)定和建議[5]。

其次是最低報告限含量。研究[6]顯示：不同的糖皮質(zhì)激素在人體中的代謝速率有極大差異；代謝速率與用藥方式有關(guān)；根據(jù)半衰期的不同，糖皮質(zhì)激素可分為短效、中效、長效三類，對應(yīng)不同的代謝速率；糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)的消除速率可能是含量依賴型的，或依賴于體內(nèi)運輸球蛋白的濃度；等等。僅用30 ng/mL這一固定含量來判定所有糖皮質(zhì)激素及其用藥方式，無疑是不嚴謹?shù)?。因此，基于多項代謝實驗數(shù)據(jù)[7-8]，2022年WADA 對糖皮質(zhì)激素的MRL進行了修訂，共有6項改動，除曲安奈德外，其他糖皮質(zhì)激素修訂后的MRL值均上調(diào)或保持不變，可以預(yù)見新的MRL標準會使糖皮質(zhì)激素陽性率有顯著降低。

綜上，2022年WADA對糖皮質(zhì)激素相關(guān)文件進行了大幅修訂，2023年的《禁用清單》對糖皮質(zhì)激素也有微小補充，即在原有的“不禁用的方式”中（牙科-根管內(nèi)、皮膚、鼻內(nèi)、眼科和肛周）中加入了“耳部”[9]。WADA歷年對糖皮質(zhì)激素的管控規(guī)定見表1。

表1 WADA歷年對糖皮質(zhì)激素的相關(guān)規(guī)定變化

3 如何防止糖皮質(zhì)激素誤服誤用

糖皮質(zhì)激素類具有強效的抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用，同時由于其是極易獲得的臨床藥物，因此運動員群體賽外使用糖皮質(zhì)激素的情況較為普遍，如用其治療急性運動損傷導(dǎo)致的炎癥或疼痛（如打封閉）、抗毒素、抗過敏、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)疾病等。因此，賽前需確保運動員體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素含量在MRL以下，否則極易誤導(dǎo)致陽性。WADA的反興奮劑管理系統(tǒng)（ADAMS）2010—2020年公布的10年測試數(shù)據(jù)[10]顯示，糖皮質(zhì)激素陽性率一直處在4%～8%，其中陽性檢出率較高的糖皮質(zhì)激素有潑尼松、潑尼松龍、倍他米松、曲安奈德、地塞米松等。

2022年之前，醫(yī)護人員常?？拷?jīng)驗來評估糖皮質(zhì)激素在運動員體內(nèi)的代謝時間，以確保比賽前能將運動員體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素含量控制在30 ng/mL以下。2022年《禁用清單》針對不同給藥途徑及不同糖皮質(zhì)激素給出明確的洗脫期[5]，這一改動可以幫助醫(yī)生為運動員提供更準確的治療計劃，以規(guī)避興奮劑違規(guī)。WADA建議運動員從最后一次給藥到賽內(nèi)期間（賽前一天晚上11:59），應(yīng)滿足生產(chǎn)商規(guī)定的根據(jù)藥物最大允許使用劑量制定的最短洗脫期，從而為清除體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平留出足夠時間。例如，肌肉注射潑尼松龍的洗脫期是10天，假設(shè)比賽日為11月15日，則賽內(nèi)期間從11月14日晚11:59開始計算，允許的最后一次給藥時間應(yīng)是11月4日晚11:59之前[11]。

對于運動員來說，若賽外需要使用糖皮質(zhì)激素進行治療，首先應(yīng)咨詢運動隊醫(yī)生是否會影響近期比賽，在醫(yī)生的指導(dǎo)下按時間及劑量服用相應(yīng)的藥物（留存醫(yī)療檔案），嚴格遵循WADA關(guān)于洗脫期的規(guī)定，確保賽前能將體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素含量降低至MRL以下。對于確需賽內(nèi)或洗脫期內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素的運動員，盡快申請治療用藥豁免，中國反興奮劑中心也對糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)的治療用藥豁免申請情況做了匯總和指導(dǎo)[12]（圖2），運動員可參考該指導(dǎo)按需申請治療用藥豁免。

圖2 糖皮質(zhì)激素治療用藥豁免指引

4 小結(jié)

2022年，WADA從給藥途徑、最低報告限和洗脫期3個方面對糖皮質(zhì)激素類興奮劑的管理框架進行了系統(tǒng)完善：提示局部注射糖皮質(zhì)激素后產(chǎn)生的全身效應(yīng)可能提高運動能力且危害健康；針對每種糖皮質(zhì)激素藥物獨有的藥理作用和代謝過程，設(shè)置不同的最低報告限，更準確地鑒別糖皮質(zhì)激素的違規(guī)使用情況；針對不同糖皮質(zhì)激素藥物設(shè)置的洗脫期，可指導(dǎo)臨床醫(yī)生更科學(xué)地管理運動員的治療方案，大大降低興奮劑違規(guī)的風(fēng)險。運動員及相關(guān)輔助人員應(yīng)及時掌握糖皮質(zhì)激素的藥理性質(zhì)及在賽內(nèi)的禁用規(guī)定變化，在維護自身健康、合理用藥的同時，規(guī)避誤服風(fēng)險。