夜間下肢痛性痙攣臨床電生理研究☆

張歆博 馬瑞澤 袁娜 王則直 潘遠航 姬金花 李靜雯 劉永紅

夜間下肢痛性痙攣（nocturnal leg cramps, NLC）是指夜間睡眠中突發(fā)下肢肌肉不自主收縮和劇烈疼痛，通常為單側(cè)的腓腸肌，有時也可累及大腿和足部。國外研究顯示，60歲以上人群中NLC發(fā)病率更高，31%患者有過因下肢抽搐疼醒的經(jīng)歷，15%患者1個月下肢抽痛超過3次[1]。但是國內(nèi)尚無NLC的流行病學(xué)研究。臨床工作中，NLC常常被誤診為低鈣性抽搐或癲癇發(fā)作等，導(dǎo)致患者長期接受補鈣或多種抗癲癇發(fā)作藥物治療。低鈣性抽搐是由血鈣降低導(dǎo)致，也可以表現(xiàn)為腓腸肌痙攣伴疼痛。NLC和癲癇發(fā)作類似，都具有發(fā)作性、反復(fù)性、刻板性等特點，一些特殊類型的癲癇發(fā)作也可以表現(xiàn)為發(fā)作性下肢痛[2]?，F(xiàn)將西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科腦電監(jiān)測中心入組的4例夜間下肢痛性痙攣患者的臨床和神經(jīng)電生理特點總結(jié)如下，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2018年1月至2021年12月西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科以“夜間下肢痛性痙攣”為診斷的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合睡眠障礙國際分類-第3版（International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3）中NLC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②進行24 h視頻腦電圖監(jiān)測（video electroencephalogram, V-EEG）或多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography, PSG）；③患者知情同意。

1.2 資料收集 本研究為回顧性資料分析，收集患者基本臨床信息，包括一般資料、病史、電生理檢查結(jié)果（包括24 h-V-EEG或PSG，表1）、治療方案、疾病預(yù)后等。隨訪時間為從本院確診NLC開始，至2021年12月最后一次隨訪。

表1 4例夜間下肢痛性痙攣患者的電生理監(jiān)測結(jié)果

2 結(jié)果

病例1，男，29歲，以“發(fā)作性四肢抽搐13年，夜間下肢抽痛12年”于2021年7月31日就診?；颊哂?6歲勞累后突發(fā)左下肢抽搐繼發(fā)四肢抽搐，伴呼之不應(yīng)，持續(xù)約2 min后自行緩解，白天晚上均有發(fā)作。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“癲癇”，給予“卡馬西平”治療，未發(fā)作。17歲時，患者訴夜間突發(fā)左下肢疼痛，抽痛，持續(xù)數(shù)分鐘，每晚發(fā)生2～3次，每次均痛醒。白天無發(fā)作。多次就診外院，考慮“局灶性癲癇發(fā)作”，加用“奧卡西平、左乙拉西坦”等仍無緩解?；颊咭归g痛性抽搐發(fā)作頻繁，恐懼夜間睡眠，自述于飲酒或熬夜后偶爾出現(xiàn)日間左下肢抽痛，至我院就診，行24 h-V-EEG發(fā)現(xiàn)：監(jiān)測到3次“發(fā)作”，視頻可見患者表情痛苦，追問患者訴突發(fā)左下肢疼痛，期間患者意識清楚，該癥狀于非快眼動期（non-rapid eye movement, N）2期腦電背景下突然出現(xiàn)覺醒腦波伴大量肌電偽跡，肌電波幅30～180 μV，持續(xù)時間11～19 s，未見癲癇樣放電。依然考慮為局灶性癲癇發(fā)作，多次調(diào)整抗癲癇發(fā)作藥物治療仍無效。29歲，再次行24 h-V-EEG發(fā)現(xiàn)：監(jiān)測到2次“發(fā)作”，發(fā)作期癥狀同上，肌電波幅30～180 μV，持續(xù)時間約15～30 s。追問患者，訴發(fā)作時意識清楚，均為左下肢突發(fā)劇烈抽痛，左腓腸肌僵硬，疼痛持續(xù)時間最長達10 min，與既往“大發(fā)作前下肢抽搐完全不同”。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。腦核磁共振未見異常。多次血鈣檢查均正常?？紤]診斷為“癲癇；夜間下肢痛性痙攣”，給予維拉帕米120 mg，每晚睡前口服，癥狀明顯改善，夜間可以正常睡眠。隨訪5個月，上述癥狀未發(fā)作。

病例2，女，57歲，因“發(fā)作性肢體抽搐伴呼之不應(yīng)3年，夜間下肢抽痛5個月”于2020年1月1日就診?；颊哂?4歲突發(fā)四肢抽搐，雙眼上翻、呼之不應(yīng)，偶有二便失禁。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“癲癇”，口服“左乙拉西坦”治療，發(fā)作減少。5個月前無明顯誘因于夜間睡眠中突發(fā)右下肢肌肉僵硬伴疼痛，每次均痛醒，持續(xù)2～10 min后僵硬感和疼痛緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腦電圖檢查未見明顯異常，診斷為“癲癇，不寧腿綜合征；低鈣性抽搐”，增加左乙拉西坦劑量和“艾地苯醌、多巴絲肼片、鈣片”等治療，癥狀無改善。1個月前，上述發(fā)作頻繁，每晚發(fā)作3～5次，嚴(yán)重影響患者睡眠。至我院就診，PSG提示：快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）潛伏期延長，無肌張力失遲緩狀態(tài)，監(jiān)測到孤立性肢動7次。視頻顯示，在N2期，患者突然右下肢上下運動（患者訴當(dāng)時意識清楚，右腓腸肌僵硬疼痛，活動肢體稍有緩解），3次發(fā)作肌電波幅為30～160 μV，持續(xù)時間約17～30 s，未見異常腦波?？紤]診斷為“癲癇；夜間下肢痛性痙攣”。給予維拉帕米120 mg，每晚睡前口服，癥狀好轉(zhuǎn)。隨訪23個月，按時服藥癥狀有緩解，漏服后癥狀反復(fù)。

病例3，男，26歲，因“睡眠時右下肢疼痛5年”于2018年4月4日就診?；颊哂?1歲突發(fā)右下肢疼痛，疼痛劇烈，每次持續(xù)約15～20 min，自行活動痛側(cè)肢體或按摩后可稍緩解，均在睡眠中發(fā)作，每晚發(fā)作約2～3次，飲酒或熬夜發(fā)作嚴(yán)重，多次至外院就診（具體不詳），多次血鈣檢查均正常，診斷為“低鈣性抽搐”，長期補鈣治療，癥狀無明顯改善。近期上述癥狀加重，嚴(yán)重影響睡眠，患者白日無法正常生活和工作，恐懼夜間睡眠，至我院就診。PSG提示：監(jiān)測到孤立性肢動8次。視頻見患者于夜間02:05，REM期睡眠時突然轉(zhuǎn)醒，表情痛苦，自行上下活動右側(cè)肢體，左側(cè)下肢壓住右側(cè)下肢，疼痛持續(xù)時間約15 min，肌電波幅50～220 μV，持續(xù)時間約51 s，腦電圖未見癲癇樣放電（圖1），患者訴當(dāng)時右腓腸肌僵硬、疼痛，上述動作可以稍緩解疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。腦MRI未見異常?？紤]診斷為“夜間下肢痛性痙攣”，給予維拉帕米120 mg，每晚睡前口服，未再出現(xiàn)上述癥狀。隨訪32個月，期間患者因擔(dān)心藥物副作用自行停藥，癥狀再次出現(xiàn)，再次服藥后，癥狀消失。

圖1 病例3夜間下肢痛性痙攣發(fā)作的神經(jīng)電生理演變 A，PSG顯示右側(cè)脛前肌突發(fā)的肌電活動（箭頭），而后出現(xiàn)覺醒腦波及眨眼眼動；B，發(fā)作期腦波可見動作偽差及少量α波，右側(cè)脛前肌肌電持續(xù)性肌電活動，波幅高于左側(cè)，總持續(xù)時間約51 s。LAT，左側(cè)脛前?。籖AT，右側(cè)脛前肌。

病例4，女，61歲，因“右下肢抽搐伴疼痛1個月”于2020年7月18日就診。患者1個月前于睡眠時出現(xiàn)右腓腸肌抽搐，劇痛，疼醒后全身大汗，持續(xù)約15 min，每晚均有發(fā)作，癥狀類似，患者訴因夜間肢體痛恐懼睡眠，白天精神差，嚴(yán)重影響生活和工作。于外院就診，多次血鈣檢查均正常，考慮“低鈣性抽搐”，口服鈣片，無效。遂來我院就診，PSG顯示：REM潛伏期延長，無肌張力失遲緩狀態(tài)，入睡后＞5 min清醒次數(shù)增多，可見N1期睡眠比率增多，睡眠片段化。監(jiān)測到24次孤立性肢動，8次周期性肢動，未監(jiān)測到下肢痛發(fā)作。患者自述監(jiān)測當(dāng)晚未發(fā)作。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。腦MRI未見異常?？紤]診斷為“夜間下肢痛性痙攣”可能，給予維拉帕米120 mg，睡前口服，癥狀完全改善，夜間睡眠好。隨訪17個月，無上述癥狀。

3 討論

NLC是一種主要表現(xiàn)為下肢肌肉痛性抽搐的睡眠相關(guān)性疾病，且主要發(fā)生在小腿部位(80%)，NLC與飲酒、長時間站立或久坐、代謝綜合征等關(guān)系密切[3-4]。本研究中4例患者2例為青年男性，2例為老年女性，4例患者病史為1月到13年，均表現(xiàn)為睡眠中發(fā)生的固定于一側(cè)下肢的痛性痙攣。病例1和2為癲癇患者，曾經(jīng)將下肢痛性痙攣發(fā)作誤診為局灶性癲癇發(fā)作。檢索文獻，尚未見癲癇共病NLC的報道。本研究4例患者累計監(jiān)測到NLC發(fā)作9次，肌電爆發(fā)波幅在30～220 μV，持續(xù)時間11～51 s，發(fā)作持續(xù)時間相對較長，發(fā)作期腦電圖無癲癇樣放電，是其與癲癇發(fā)作不同之處。ICSD-3有關(guān)NLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]如下：①下肢肌肉僵硬或緊張伴隨疼痛感；②上述癥狀發(fā)生在臥床期間（清醒或睡眠）；③局部的按摩或伸展緩解。本研究4例患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

目前有關(guān)NLC的診斷完全依賴臨床癥狀學(xué)，筆者認(rèn)為，也許與NLC發(fā)作期睡眠監(jiān)測電生理數(shù)據(jù)缺乏有關(guān)，NLC的神經(jīng)電生理特點需要進一步總結(jié)，以完善NLC診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例1既往診斷為癲癇，多次接受24 h-V-EEG監(jiān)測曾出現(xiàn)數(shù)次下肢痛性痙攣，結(jié)合同步電生理改變判定為“非癇性事件”。病例2、3、4在PSG中共監(jiān)測到47次肢動發(fā)作，在肢動發(fā)作時段常伴有頻繁微覺醒發(fā)生，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，以入睡后4 h內(nèi)（85.1%）、晨起前1 h（12.8%）多發(fā)，后半程睡眠中肢動發(fā)作明顯減少，睡眠結(jié)構(gòu)恢復(fù)；2次（4.3%）發(fā)生于REM期，6次（12.8%）發(fā)生于N1期，39次（83.0%）發(fā)生于N2期。本研究監(jiān)測到病例1、2、3下肢痛性痙攣累計發(fā)作9次，7次（7/9）發(fā)生于N2期，N1期、REM期各發(fā)生1次，發(fā)作期均未見大腦皮層異常放電證據(jù)，提示夜間下肢痛性痙攣非大腦皮層起源，發(fā)作期肌電圖為下肢非周期性爆發(fā)性肌電活動，肌電活動波幅為30～220 μV，持續(xù)時間為11～51 s。病例4未監(jiān)測到痛性痙攣發(fā)作，但監(jiān)測到24次孤立性肢動，8次周期性肢動（periodic limb movements, PLMs），總結(jié)NLC患者發(fā)作間期的PSG特點對檢查當(dāng)日未出現(xiàn)痛性痙攣發(fā)作患者的診斷具有重要意義。因此，仔細詢問病史，監(jiān)測期間合理的放置肌電電極對于各種發(fā)作性疾病的診斷和鑒別診斷至關(guān)重要[6-7]。夜間下肢痛性痙攣的電臨床特點及其發(fā)生機制尚需大樣本研究進一步明確。

NLC最易被誤診為低鈣性抽搐、不寧腿綜合征（restless legs syndrome, RLS）等[8-9]。RLS常表現(xiàn)為夜間臥床時出現(xiàn)雙下肢不適感、有強烈的活動下肢的愿望，少有疼痛和肌肉痙攣，常表現(xiàn)為發(fā)生在N1期的PLMs[10]。其次，與Isaacs綜合征、Morvan綜合征或痙攣-束顫綜合征等原發(fā)性周圍神經(jīng)過度興奮綜合征鑒別時，需要行針電極肌電圖檢查，受累肌肉的自發(fā)性肌電活動提示其發(fā)作期癥狀為束顫、肌顫搐或痙攣[11]，而NLC 無上述肌電圖特點。因此，根據(jù)本研究的病例特點和目前有關(guān)NLC的研究，筆者提出NLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①突發(fā)的下肢抽搐或僵硬感，伴隨劇烈疼痛，癥狀固定于一側(cè)下肢，多在腓腸?。虎诖蠖鄶?shù)發(fā)作均出現(xiàn)在夜間睡眠中，每晚發(fā)作0次到數(shù)次，導(dǎo)致患者痛醒，發(fā)作期意識清楚，疼痛持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十分鐘；③患者試圖活動或拉伸痛側(cè)肢體緩解疼痛；④V-EEG-PSG提示為單側(cè)下肢痛性痙攣發(fā)作，多發(fā)生在N2期，肌電活動波幅為30～220 μV，持續(xù)時間為11～51 s，發(fā)作期伴隨覺醒腦波，無癲癇樣放電，常合并夜間肢動，亦多在N2期。

國內(nèi)NLC相關(guān)報告罕見，可能是由于：①醫(yī)務(wù)人員對NLC認(rèn)識不足；②患者對癥狀耐受程度較高。雖然NLC無致死性、致殘性，但由于劇烈疼痛持續(xù)時間長且于夜間發(fā)作，嚴(yán)重干擾患者正常睡眠和白天活動，使患者感到焦慮，一些患者由于夜間抽痛甚至恐懼睡眠[12]。目前，尚沒有充分的證據(jù)表明某些藥物對NLC有確切的療效[13]。本研究4例患者接受睡前小劑量維拉帕米治療均有效，與既往研究結(jié)果一致[14]，但考慮到該藥對心臟的影響，服藥期間定時復(fù)查心電圖實屬必要。未來，研究可將諸如加巴噴丁、鎂劑等安全性更高的藥物嘗試用于NLC的治療[15-16]。