高孕激素下促排卵方案在子宮內(nèi)膜異位癥卵巢儲(chǔ)備功能降低患者中的應(yīng)用分析

郭鈺英，趙曉丹，戴芳芳，鄭波，郭影，程書(shū)清，霍志欣，陶林林，王寅，霍翠芳

(邢臺(tái)不孕不育?？漆t(yī)院，邢臺(tái) 054000)

子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)是子宮內(nèi)膜樣組織出現(xiàn)在子宮腔以外的身體其他部位。在性激素作用下，病灶發(fā)生周期性缺血、壞死、脫落及出血，可造成局部慢性炎癥反應(yīng)[1]。目前對(duì)于內(nèi)異癥患者主張?jiān)谳o助生殖技術(shù)助孕前3～6個(gè)月使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療后再行促排卵，以提高臨床妊娠率[2]。同時(shí)專家們也注意到對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能降低(DOR)的患者，因其卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致生育能力降低[3]，這類(lèi)患者行GnRH-a降調(diào)節(jié)治療可能導(dǎo)致垂體抑制過(guò)深，并且藥物直接作用于卵巢，使卵巢血供減少，可能導(dǎo)致反應(yīng)下降甚至不反應(yīng)，從而增加促排卵治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，增加患者的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于這類(lèi)患者，目前大多數(shù)中心采用微刺激、自然周期、拮抗劑等各種促排卵方案積累成熟卵母細(xì)胞及可用胚胎，再行GnRH-a降調(diào)節(jié)后擇期行凍融胚胎移植(FET)。有研究報(bào)道，高孕激素狀態(tài)下卵巢刺激方案(PPOS)可以改善卵巢反應(yīng)性，有效抑制早發(fā)LH峰發(fā)生[4-5]。醋酸甲羥孕酮(MPA)或天然黃體酮均可用于PPOS方案，MPA具有較強(qiáng)的孕激素作用及較少的雄激素特性，不干擾內(nèi)源性孕激素的產(chǎn)生，且成本較低。有研究指出使用MPA行PPOS方案對(duì)于卵巢功能正常的重度內(nèi)異癥患者可能有效[6]；也有MPA用于DOR患者促排卵的報(bào)道[7]。但PPOS方案在合并內(nèi)異癥的DOR患者中的應(yīng)用鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究回顧性分析我院采用PPOS方案與降調(diào)節(jié)方案促排卵的內(nèi)異癥DOR患者的臨床資料，比較兩種促排卵方案對(duì)妊娠結(jié)局的影響，以期為這類(lèi)人群的促排卵治療提供一定參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象與分組

選取2017年7月至2020年3月在我院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的因內(nèi)異癥合并DOR行IVF/ICSI-ET助孕治療的患者為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～40歲；(2)根據(jù)內(nèi)異癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南[8]中的標(biāo)準(zhǔn)，診斷為內(nèi)異癥；(3)根據(jù)DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)[9][基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)為5～7個(gè)或抗苗勒管激素(AMH)<0.5～1.1 ng/ml]診斷為DOR；(4)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≤30 kg/m2；(5)促排卵方案為PPOS方案和降調(diào)節(jié)方案。(6)行IVF助孕治療過(guò)程中，促排卵期間于我中心國(guó)醫(yī)館行“養(yǎng)精蘊(yùn)育”的辨證施治。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并存在內(nèi)、外科或婦科惡性疾??；(2)存在子宮畸形、子宮內(nèi)膜病變、宮腔粘連及懷疑宮腔內(nèi)有占位性病變者；(3)存在內(nèi)分泌、免疫性或代謝性疾病等；(4)男方重度少弱畸精癥；(5)反復(fù)種植失敗患者，輸卵管積水未處理者；(6)血栓疾病史或血栓性家族史者。

共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的136例患者，其中有9例患者采用了PPOS方案和降調(diào)節(jié)方案兩次促排卵，故將此9例患者單獨(dú)列出行前后資料比較。其余127例患者(127個(gè)周期)根據(jù)促排卵方案的不同分為2組：PPOS組(86個(gè)周期)，降調(diào)節(jié)組(41個(gè)周期)。比較兩組患者的促排卵情況及妊娠結(jié)局。

二、研究方法

1.PPOS方案：月經(jīng)周期或撤藥出血第2～3天口服MPA(浙江仙琚藥業(yè))10～14 mg/d，肌肉注射尿促性素(HMG，樂(lè)寶得，珠海麗珠制藥)150～225 U/d。每隔2～4 d行血清性激素水平監(jiān)測(cè)及B超檢查觀察卵泡發(fā)育狀況，并適時(shí)調(diào)整用藥劑量。當(dāng)直徑≥18 mm的卵泡數(shù)量≥2枚時(shí)，單獨(dú)注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠制藥)8 000～10 000 U，或聯(lián)合使用短效GnRH-a(達(dá)必佳，輝凌制藥，德國(guó))0.1 mg誘發(fā)排卵，誘發(fā)排卵34～36 h后取卵。

2.降調(diào)節(jié)方案：根據(jù)患者內(nèi)異癥病情嚴(yán)重程度在黃體期或月經(jīng)周期第2～3天給予長(zhǎng)效達(dá)菲林(益普生，法國(guó))1～3支降調(diào)節(jié)。之后給予重組卵泡刺激素(r-FSH，普麗康，默沙東，荷蘭)100～250 U/d皮下注射促排卵，根據(jù)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況隨時(shí)調(diào)整給藥劑量，卵泡中后期酌情加用HMG(珠海麗珠制藥)促排卵。當(dāng)直徑≥18 mm的卵泡數(shù)≥2枚時(shí)，單獨(dú)注射HCG(珠海麗珠制藥)8 000～10 000 U誘發(fā)排卵，35～37 h后取卵。

3.體外受精：取卵當(dāng)日男方手淫取精或解凍精子，根據(jù)患者病情行常規(guī)IVF或ICSI方式授精。授精后18～20 h于倒置顯微鏡下觀察受精情況。經(jīng)患者充分知情同意，降調(diào)節(jié)組根據(jù)患者新鮮周期身體情況、激素水平、內(nèi)膜狀況及控制性促排卵(COH)方案等決定是否可以移植，若可以行鮮胚移植則優(yōu)選1～2枚胚胎在B超引導(dǎo)下進(jìn)行移植。PPOS組患者均選擇全胚冷凍后擇期行FET。

4.FET：所有行FET的患者均采用降調(diào)節(jié)+人工周期或人工周期方案準(zhǔn)備內(nèi)膜。降調(diào)節(jié)+人工周期患者自月經(jīng)周期第2天起給予長(zhǎng)效達(dá)菲林(益普生，法國(guó))1～3支降調(diào)節(jié)，之后給予口服戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂(lè)，拜耳醫(yī)藥，德國(guó))3 mg，bid。人工周期患者從月經(jīng)第2天開(kāi)始口服戊酸雌二醇片(劑量同上)。用藥至內(nèi)膜厚度≥9 mm時(shí)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化日后第4天移植卵裂期胚胎，第5天移植囊胚。移植當(dāng)日開(kāi)始使用黃體酮軟膠囊(安琪坦，法杏，法國(guó))陰道給藥(200 mg，tid)同時(shí)口服給藥(100 mg，bid)行黃體支持。胚胎移植后14 d測(cè)定血β-HCG水平，陽(yáng)性者于第28天行陰道B超檢查，有妊娠囊及原始心管搏動(dòng)者確定為臨床妊娠。

5.“養(yǎng)精蘊(yùn)育”辨證施治：所有行助孕治療的患者均于促排卵期間在我中心國(guó)醫(yī)館進(jìn)行中醫(yī)輔助治療，因患者的基礎(chǔ)病情相似，故均給予相同方案和相同療程的針刺治療，通過(guò)針刺子宮、關(guān)元、中極、氣海、三陰交、足三里、天樞等穴位實(shí)現(xiàn)滋陰補(bǔ)腎健脾的功效，繼而促進(jìn)多卵泡發(fā)育，改善女性生殖功能。

消費(fèi)主義既是一種經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式，又是一種價(jià)值觀念，更是一種生活方式,它是物質(zhì)主義和經(jīng)濟(jì)主義在日常生活中的具體表現(xiàn)。西方學(xué)者讓·鮑德里亞將消費(fèi)主義定義為一種生活方式，即其消費(fèi)的目的不是為了滿足實(shí)際需要，而是為了滿足不斷被刺激起來(lái)的欲望；人們所消費(fèi)的主要不是商品的使用價(jià)值，而是它們的“符號(hào)象征意義”[8]。消費(fèi)主義生活方式的形成并非無(wú)源之水、無(wú)本之木，福特主義的生產(chǎn)模式、消費(fèi)主義價(jià)值觀念、大眾傳媒和跨國(guó)公司，分別是消費(fèi)主義生活方式形成的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)、思想根源和重要條件，其實(shí)質(zhì)是在異化消費(fèi)基礎(chǔ)上所形成的一種生活方式。

三、觀察指標(biāo)

1.一般資料：收集兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、原發(fā)不孕占比、基礎(chǔ)性激素(FSH、E2、P)水平等。

2.兩組患者的促排卵情況、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括Gn天數(shù)、Gn用量、獲卵數(shù)、MⅡ卵率、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、無(wú)胚可移率、中重度卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率。

3.兩組患者FET周期的相關(guān)參數(shù)：達(dá)菲林用藥支數(shù)、移植日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、移植囊胚占比、胚胎種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率及活產(chǎn)率。

4.PPOS和降調(diào)節(jié)促排卵方案的前后參數(shù)：Gn天數(shù)、Gn用量、獲卵數(shù)、MⅡ卵率、卵裂率、優(yōu)胚率等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者間年齡、不孕年限、BMI、原發(fā)不孕占比、基礎(chǔ)激素(FSH、E2、P)水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、兩組患者的促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

PPOS組的獲卵數(shù)顯著高于降調(diào)節(jié)組，MⅡ卵率、卵裂率均顯著低于降調(diào)節(jié)組(P<0.05)。兩組的Gn天數(shù)、Gn用量、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、無(wú)胚可移率、中重度OHSS發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[(-±s)，%]

三、兩組患者胚胎移植情況及妊娠結(jié)局比較

PPOS組有61個(gè)周期進(jìn)行了移植(均為FET)，降調(diào)節(jié)組有37個(gè)周期進(jìn)行了移植。PPOS組的平均移植胚胎數(shù)顯著低于降調(diào)節(jié)組(P<0.05)；兩組間胚胎種植率、異位妊娠率、多胎率、早期流產(chǎn)率、活產(chǎn)率及臨床妊娠率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者胚胎移植情況及妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

四、患者冷凍胚胎后首次FET情況比較

PPOS組全部采用FET，降調(diào)節(jié)組有8個(gè)周期采用FET。兩組患者FET周期參數(shù)比較，達(dá)菲林用藥量(支)、移植日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、種植率、流產(chǎn)率、異位妊娠率及活產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者FET情況比較[(-±s)，%]

五、PPOS方案和降調(diào)節(jié)方案促排卵的前后資料對(duì)照

本研究中共有9例患者采用了PPOS和降調(diào)節(jié)兩種方案促排卵。比較這9例患者前后兩次促排卵的Gn天數(shù)、Gn用量、獲卵數(shù)、MⅡ卵率、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率及無(wú)胚可移率，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表5)。

表5 PPOS方案和降調(diào)節(jié)方案促排卵的前后對(duì)照[(-±s)，%]

討 論

目前研究均認(rèn)為對(duì)于內(nèi)異癥相關(guān)不孕癥且卵巢儲(chǔ)備功能低下者首選IVF/ICSI治療[10]。輔助生殖助孕策略多數(shù)傾向于新鮮周期多次降調(diào)節(jié)后再行COS，以改善盆腔環(huán)境。但長(zhǎng)時(shí)間使用GnRH-a可能對(duì)卵巢功能產(chǎn)生過(guò)度抑制，特別是卵巢儲(chǔ)備功能差的患者，容易發(fā)生卵巢反應(yīng)不良[11]。對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能差的患者新鮮周期多次GnRH-a治療后可供發(fā)育的卵泡較少，新鮮周期獲卵率少，增加了促排卵的失敗概率。

內(nèi)異癥中性激素水平失衡是疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，其主要表現(xiàn)為雌激素合成增加和孕激素抵抗。孕激素/促孕激素制劑可以產(chǎn)生一種假妊娠狀態(tài)，誘發(fā)停止排卵、減少相關(guān)酶表達(dá)及激活，還可抑制黃體酮介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕疾病相關(guān)疼痛并抑制其進(jìn)展[12]；MPA具有較好的孕激素作用和較少的雄激素特征，不會(huì)干擾內(nèi)源性孕激素的產(chǎn)生[13]；其可抑制LH水平，對(duì)于卵巢有一個(gè)弱的降調(diào)節(jié)作用，且低E2環(huán)境可抑制異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，對(duì)改善患者癥狀及盆腔情況有益。本研究基于此原理，對(duì)合并內(nèi)異癥的DOR患者采用PPOS方案，于新鮮周期促排卵后全胚冷凍，擇期行FET，可以緩解患者對(duì)無(wú)胚可移周期的擔(dān)心。

本研究結(jié)果顯示內(nèi)異癥DOR患者采用降調(diào)節(jié)方案促排卵的獲卵數(shù)顯著低于PPOS方案(P<0.05)，無(wú)胚可移率略高于PPOS組，這可能由于本研究納入樣本有限，結(jié)果存在一定偏倚所致。降調(diào)節(jié)組的MⅡ卵率及卵裂率均顯著高于PPOS組(P<0.05)，優(yōu)胚率也呈現(xiàn)相同趨勢(shì)，但是尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示降調(diào)節(jié)方案相對(duì)于PPOS方案更有利于改善卵子質(zhì)量。內(nèi)異癥為子宮內(nèi)膜樣組織出現(xiàn)在子宮腔以外的身體其他部位，在性激素作用下，病灶發(fā)生周期性缺血、壞死、脫落及出血，造成局部慢性炎癥反應(yīng)[1]。內(nèi)異癥性不孕癥的發(fā)生原因包括盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變、盆腔內(nèi)微環(huán)境紊亂、卵巢功能異常及子宮內(nèi)膜容受性缺陷等[8]。本研究結(jié)果提示采用降調(diào)節(jié)方案促排卵可能可以改善內(nèi)異癥患者的盆腔環(huán)境、卵巢功能及內(nèi)膜容受性。目前國(guó)外指南推薦內(nèi)異癥患者在輔助生殖助孕前3～6個(gè)月使用GnRH類(lèi)似物治療以提高臨床妊娠率[2]。但是，因異位內(nèi)膜組織不斷侵襲破壞正常卵巢組織，導(dǎo)致DOR，同時(shí)卵子及胚胎質(zhì)量下降[14-15]。對(duì)于內(nèi)異癥合并DOR的患者，降調(diào)節(jié)與其低卵巢功能出現(xiàn)“自相矛盾”的情況。盡管內(nèi)異癥患者IVF的整體結(jié)局不錯(cuò)，但是最佳的助孕方案仍無(wú)定論[16]。本研究中降調(diào)節(jié)組平均移植胚胎數(shù)較PPOS組顯著增高，這可能是考慮到新鮮周期患者降調(diào)節(jié)+促排卵的時(shí)間較長(zhǎng)，胚胎得之不易，為了增加妊娠率、縮短到達(dá)妊娠的時(shí)間，比PPOS方案更傾向于增加移植胚胎數(shù)。兩組的Gn天數(shù)、Gn用量、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、中重度OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率、異位妊娠率及多胎率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

本研究中，降調(diào)節(jié)組有8個(gè)周期凍存胚胎后行首次解凍移植達(dá)必佳降調(diào)節(jié)用藥量(支)、移植日內(nèi)膜厚度與PPOS組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；FET周期PPOS組的臨床妊娠率、種植率及活產(chǎn)率略低于降調(diào)節(jié)組，早期流產(chǎn)率略高于降調(diào)節(jié)組，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。但因?yàn)閮山M周期數(shù)相差懸殊，研究結(jié)論可能存在一定的偏倚，后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量加以探討。

有學(xué)者認(rèn)為PPOS方案可有效抑制LH峰，獲得具有發(fā)育潛能的胚胎[17]。本研究中共有9例患者前后采用了PPOS和降調(diào)節(jié)兩種方案促排卵。比較這些患者前后促排卵的臨床資料，結(jié)果顯示前后兩次促排卵的Gn天數(shù)、Gn用量、獲卵數(shù)、MⅡ卵率、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、無(wú)胚可移率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。提示對(duì)于內(nèi)異癥合并DOR的患者采用PPOS方案可達(dá)到與降調(diào)節(jié)方案相似的助孕效果，PPOS方案可作為此類(lèi)患者促排卵方案的選擇之一。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精，主生殖。卵泡乃精血所化生，多卵泡同時(shí)發(fā)育時(shí)，短時(shí)間內(nèi)損耗大量腎陰，腎陰匱乏則難以聚而為精，卵泡生長(zhǎng)乏源；沖任二脈缺乏腎陰和肝血的充養(yǎng)，多卵泡發(fā)育成熟受阻。有研究顯示，中醫(yī)針刺治療對(duì)促排卵過(guò)程有良性的調(diào)節(jié)作用[18]。本研究納入的患者在促排卵期間于我院國(guó)醫(yī)館行“養(yǎng)精蘊(yùn)育”辨證施治，采用針刺子宮、關(guān)元、中極、氣海、三陰交、足三里、天樞等穴位進(jìn)行治療，其中子宮穴為經(jīng)外奇脈，鄰近胞宮，局部治療效果佳；關(guān)元、中極、氣海皆為任脈之穴，刺之可健脾和胃、調(diào)經(jīng)理氣；三陰交為三條陰經(jīng)的交會(huì)穴，可通調(diào)沖任；足三里、天樞為“足陽(yáng)明胃經(jīng)”之穴，可健脾和胃，扶正培元；諸穴合用，可以滋陰補(bǔ)腎健脾，一定程度上改善了卵巢反應(yīng)性，提高了獲卵數(shù)及卵母細(xì)胞質(zhì)量。但是仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，PPOS方案與降調(diào)節(jié)方案Gn用藥天數(shù)雖無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但PPOS方案前期無(wú)降調(diào)節(jié)用藥，在時(shí)間長(zhǎng)度上患者接受度可能更高。對(duì)于長(zhǎng)期不孕導(dǎo)致心理壓力較大的內(nèi)異癥患者，行PPOS方案后擇期FET可能有助于增加患者治療的信心，對(duì)減少其焦慮抑郁情緒有益；但降調(diào)節(jié)方案的MⅡ卵率及卵裂率均顯著高于PPOS方案，優(yōu)胚率也有增高的趨勢(shì)，提示降調(diào)節(jié)方案在改善卵母細(xì)胞質(zhì)量、優(yōu)化盆腔環(huán)境方面可能優(yōu)于PPOS方案。

但本研究也存在不足之處：為了保證患者的最大利益，對(duì)于卵巢功能特別差(基礎(chǔ)AFC 1～2枚)的患者我中心均采用微刺激/自然周期方案促排卵，未納入本次研究，因此本研究納入的是DOR患者中卵巢功能相對(duì)較好的部分患者，樣本量較小；沒(méi)有詳細(xì)區(qū)分內(nèi)異癥的期別、是否手術(shù)、是否合并腺肌癥等影響因素；FET周期參數(shù)比較中兩組周期數(shù)差異較大、前后資料比較中僅納入9例患者；且沒(méi)有納入中醫(yī)藥干預(yù)的對(duì)照組等。這些都可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響，影響研究結(jié)論的客觀性。因此，后續(xù)還需進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)加以探討。

綜上所述，對(duì)于內(nèi)異癥合并DOR的患者，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“養(yǎng)精蘊(yùn)育”的輔助治療上，采用PPOS方案促排卵可獲得與降調(diào)節(jié)方案相似的助孕結(jié)局，PPOS方案可作為此類(lèi)患者促排卵方案的選擇之一，且中西醫(yī)聯(lián)合治療的模式值得關(guān)注和進(jìn)一步探索。