反復(fù)種植失敗的治療新進(jìn)展

李一凡，孔娜，蔣玥，孫海翔

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210008)

反復(fù)種植失敗(RIF)影響全球約10%接受IVF的患者。關(guān)于RIF的定義，其診斷研究或治療選擇尚無共識，這導(dǎo)致了臨床治療中的不一致[1]。RIF的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前并沒有統(tǒng)一，雖然研究者們圍繞RIF展開了諸多課題，但在診斷標(biāo)準(zhǔn)上仍有較大爭議。不同診斷標(biāo)準(zhǔn)在移植胚胎數(shù)量和質(zhì)量、移植胚胎期別與周期類型、年齡等方面均有所不同，其中引用較多的標(biāo)準(zhǔn)是Coughlan等[2]提出的“40歲以下不孕患者經(jīng)歷大于等于3個取卵周期，新鮮或凍融移植周期累計至少移植4枚優(yōu)質(zhì)胚胎而未能臨床妊娠”應(yīng)用較廣。2005年種植前遺傳學(xué)診斷委員提出的“經(jīng)歷3次以上優(yōu)質(zhì)胚胎移植或累積移植胚胎數(shù)量10枚未獲臨床妊娠”被引用次數(shù)也較多[3]。同時，2014年P(guān)olanski等[4]提出“經(jīng)歷大于等于2個新鮮周期或凍融周期，共移植不少于4枚優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎或者2枚囊胚而未獲臨床妊娠”，以及2015年Santillan等[5]提出的“至少嘗試3次移植周期且每個周期至少有1枚優(yōu)質(zhì)胚胎而未獲臨床妊娠”等也被一定程度認(rèn)可。

RIF的定義主要由移植胚胎數(shù)量和種植失敗周期數(shù)目組合而成。絕大多數(shù)的RIF定義都缺乏組織胚胎學(xué)的結(jié)果支持，而僅是臨床假設(shè)。體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的技術(shù)改進(jìn)提高了妊娠結(jié)局，從而影響RIF的定義，主要表現(xiàn)在定義中胚胎移植數(shù)量的下降。在臨床實際中，不同中心通常根據(jù)自身特點在傳統(tǒng)的定義上進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn)，而單次胚胎移植的數(shù)量也影響RIF定義的采納。

目前RIF的診斷缺乏一個被廣泛接納的專家共識或臨床指南。盡量降低臨床處理的異質(zhì)性，采用更加客觀和標(biāo)準(zhǔn)化的臨床輔助檢查資料和臨床結(jié)局判讀的同時，多中心大樣本量的臨床數(shù)據(jù)分析是得到廣泛應(yīng)用的RIF定義的必不可少的條件和過程。本文將從RIF的病因以及對目前的RIF臨床治療等方面進(jìn)行整理和總結(jié)。

一、RIF病因

從目前的研究成果看，RIF的病因大致可以分為母體因素和胚胎因素。

(一)胚胎因素

大量資料顯示，反復(fù)種植失敗1/3的原因是胚胎自身因素[6]，胚胎染色體核型異常是種植失敗或流產(chǎn)的重要因素。年齡是影響優(yōu)質(zhì)胚胎染色體非整倍體的發(fā)生率的重要因素，隨著患者年齡的增長，其胚胎染色體非整倍體的發(fā)生概率也隨之增高，同時RIF患者胚胎染色體非整倍體的發(fā)生率顯著高于非RIF患者[2]，主要包括減數(shù)分裂過程中染色體不分離或姐妹染色單體過早分離。夫妻雙方有相互易位、羅伯遜易位、臂間倒位、臂內(nèi)倒位等染色體結(jié)構(gòu)異常均影響胚胎的發(fā)育和種植[7]。

(二)母體因素

胚胎種植的基本條件是有相對正常的生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)。部分RIF的發(fā)生與異常解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)，如縱隔子宮、宮腔占位、深部浸潤的子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的子宮腺肌癥、嚴(yán)重的宮腔粘連等。但是，并非所有異常宮腔均會影響胚胎種植[8]。

正常發(fā)育的子宮內(nèi)膜是胚胎種植的前提。子宮內(nèi)膜息肉、薄型子宮內(nèi)膜、粘膜下子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜容受性下降、慢性子宮內(nèi)膜炎等均有可能與RIF的發(fā)生相關(guān)[9]。

除此以外，胚胎移植操作導(dǎo)致的子宮收縮頻繁、先天性高凝狀態(tài)、母胎界面免疫狀態(tài)紊亂、子宮內(nèi)膜種植窗偏移、不良心理因素等均有可能導(dǎo)致RIF的發(fā)生。

二、RIF治療方案

根據(jù)RIF的病因，我們將治療方案根據(jù)病因大致分為母體全身因素糾正、子宮內(nèi)膜容受性局部改善和改善胚胎種植3大類。3種治療方案在機制和目的上有一定交叉及重合。本文僅對主要治療目的進(jìn)行討論和分析。

(一)母體全身因素糾正

1.高凝狀態(tài)改善：孕婦的高凝狀態(tài)可分為遺傳性和繼發(fā)性兩類。遺傳性包括遺傳性易栓癥等，是纖溶和凝血相關(guān)基因突變所致。繼發(fā)性即獲得性高凝狀態(tài)包括抗磷脂綜合癥和高半胱氨酸血癥等。易栓癥是不明原因RIF的獨立危險因素。遺傳性或繼發(fā)性的高凝狀態(tài)，加上促排卵過程中高雌激素的狀態(tài)和孕激素的運用會導(dǎo)致微血栓形成，可能影響胚胎循環(huán)，從而導(dǎo)致胚胎種植率下降。

一項研究提示低分子肝素可以提高RIF患者的臨床妊娠率，尤其是高齡和高凝狀態(tài)的患者[10]。這也提示高凝狀態(tài)的改善是治療RIF的有效途徑。2013年的薈萃分析[11]提示低分子肝素的運用顯著提高了臨床妊娠率，降低了流產(chǎn)率，但同時也提出，分析中納入的研究數(shù)量少，涉及的患者人數(shù)也不足，部分臨床研究并未發(fā)現(xiàn)臨床妊娠率的改善，低分子肝素的應(yīng)用存在一定風(fēng)險，所以高凝狀態(tài)的改善對于RIF患者的治療價值仍需要大樣本多中心的研究來驗證。

2.免疫治療：良好的母胎對話和母體對胚胎的免疫耐受是胚胎種植成功的必要條件。外周血或子宮內(nèi)膜的免疫細(xì)胞異?？赡苁荝IF發(fā)生的原因，主要包括自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。大量研究顯示子宮內(nèi)膜免疫功能紊亂可能導(dǎo)致內(nèi)膜容受性降低，從而影響胚胎種植率和臨床妊娠率[12]。黃春宇等[13]建議將免疫治療根據(jù)患者自身情況分為針對免疫過度活躍和免疫不活躍的兩類方案。免疫過度活躍患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素A等免疫抑制劑，而不活躍患者應(yīng)用子宮內(nèi)膜機械性刺激和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等。RIF的免疫治療在近年得到了廣泛關(guān)注，在研究者探索新治療方案和前景的同時，在適應(yīng)人群和應(yīng)用方案上均需要進(jìn)一步基礎(chǔ)與臨床研究的探索，但不可否認(rèn)免疫治療有效的可能性。

糖皮質(zhì)激素：臨床研究中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用所反映的妊娠結(jié)局差異較大，有研究指出糖皮質(zhì)激素可以改善RIF患者中NK細(xì)胞異常升高患者的胚胎著床率，改善妊娠結(jié)局[13]，而對其他患者的妊娠結(jié)局沒有明顯影響。糖皮質(zhì)激素可以與NK細(xì)胞中胞漿受體結(jié)合，抑制促炎因子表達(dá)的同時促進(jìn)抑炎因子表達(dá)，從而調(diào)節(jié)母體免疫。Th1/Th2的異常被認(rèn)為在RIF中發(fā)揮重要作用，有報道稱羥氯喹可以改善這一比值，從而提高胚胎種植率[14]。糖皮質(zhì)激素對Th1/Th2免疫反應(yīng)也有調(diào)節(jié)作用[15]，因此，糖皮質(zhì)激素可能更適用于Th1/Th2或NK細(xì)胞異常升高的RIF患者。作為全身用藥，糖皮質(zhì)激素存在嚴(yán)格的使用禁忌，臨床應(yīng)用應(yīng)尤其謹(jǐn)慎，盡量減少不良事件的發(fā)生。

環(huán)孢素A：主要通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞的鈣離子轉(zhuǎn)運而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活。環(huán)孢素A對胚胎著床和妊娠維持作用不僅表現(xiàn)在抑炎作用，也體現(xiàn)在對滋養(yǎng)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用[13]。環(huán)孢素A可以增加胚胎著床率和臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局，而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A可以使母體的外周血免疫細(xì)胞分布向有利于胚胎著床的狀態(tài)轉(zhuǎn)變[16]。

靜脈注射人免疫球蛋白：免疫球蛋白可增加Th2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制NK細(xì)胞活性。一篇納入了10項臨床研究的薈萃分析[17]提示，靜脈注射人免疫球蛋白可以顯著增加胚胎種植率和活產(chǎn)率，同時流產(chǎn)率下降，這提示靜脈注射免疫球蛋白可能是治療RIF的有效途徑。也有研究提示免疫球蛋白的應(yīng)用并不能改善妊娠率，但聯(lián)合潑尼松治療是有效的[18]。作為血液制品，人免疫球蛋白的仍需要更細(xì)致的探索和深入研究，應(yīng)用也應(yīng)慎重。

(二)改善子宮內(nèi)膜容受性

1.宮腔異常結(jié)構(gòu)的糾正：正常宮腔形態(tài)的缺失，比如子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮縱隔、黏膜下肌瘤、宮腔粘連等，是RIF發(fā)生的重要因素和直接原因。糾正宮腔的異常形態(tài)可以有針對性地提高子宮種植條件，改善RIF妊娠結(jié)局。2018年的一項針對RIF患者宮腔鏡檢查的薈萃分析[19]納入了4 143例患者，提示宮腔鏡檢查可以改善RIF患者的妊娠結(jié)局。部分臨床中心和臨床研究建議將宮腔鏡檢查作為RIF患者的常規(guī)檢查，因為宮腔鏡不僅可以直觀評價宮腔狀況，也可以直接對部分解剖結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行處理，并且可以留取標(biāo)本進(jìn)行病理檢查，改善胚胎移植的妊娠結(jié)局。對于有IVF-ET失敗史的患者，宮腔鏡下去除內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤和宮腔粘連等，可以顯著提高再次移植的成功率。

但是，宮腔鏡作為一項侵入性的檢查，仍然需要謹(jǐn)慎對待其適應(yīng)癥及禁忌癥，而且部分宮腔異常結(jié)構(gòu)并不影響妊娠結(jié)局，所以宮腔鏡仍然需要多中心、大樣本的研究來尋求更有效的臨床應(yīng)用方案，避免對患者的不必要損傷。

2.子宮內(nèi)膜機械性損傷：近年來，部分臨床研究提示子宮內(nèi)膜機械性損傷(主要包括宮腔鏡檢查，內(nèi)膜活檢以及刮宮術(shù))有可能改善RIF患者妊娠結(jié)局。對7項對照研究的薈萃分析表明，對于RIF婦女，在開始卵巢刺激IVF之前在周期中進(jìn)行子宮內(nèi)膜局部損傷可以改善IVF周期結(jié)局[20]。而另一項研究提示在IVF周期中進(jìn)行內(nèi)膜活檢，而并非IVF周期前，可顯著提高妊娠率[21]。2019年一項標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究提示宮腔鏡下子宮內(nèi)膜機械性損傷改善RIF患者妊娠結(jié)局[22]，妊娠率和活產(chǎn)率均明顯提高。相關(guān)的機制可能是子宮內(nèi)膜損傷后，觸發(fā)子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，炎癥因子促進(jìn)子宮螺旋動脈的形成，與胚胎著床相關(guān)因子分泌和表達(dá)增加，如巨噬細(xì)胞炎性蛋白和白血病抑制因子等，活化了樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，提升胚胎種植率。

但是內(nèi)膜損傷的治療效果仍然存在巨大爭議。在2019年一項納入了1 364名患者的RCT研究報道，內(nèi)膜活檢組與對照組相比，IVF活產(chǎn)率無明顯差異，臨床妊娠、多胎妊娠、異位妊娠及流產(chǎn)的發(fā)生比例均無顯著差異[23]。而另一項RCT研究提示在促排卵周期以生理鹽水輸注造成內(nèi)膜損傷可導(dǎo)致臨床妊娠率和著床率顯著下降[24]。這些臨床研究結(jié)果提示，子宮內(nèi)膜損傷存在刺激內(nèi)膜再生和修復(fù)的可能性，但具體損傷的時機及損傷的程度仍需要大樣本、多中心的研究驗證，并且必須制定嚴(yán)格的臨床規(guī)范，盡量避免子宮內(nèi)膜不必要的損傷。總的來說，子宮內(nèi)膜機械性損傷并不是臨床上推薦的治療手段。

3.宮腔灌注治療：有臨床研究提示，在胚胎移植前宮腔灌注HCG可以提高移植成功率和臨床妊娠率[25]。一篇納入了15項RCT研究的薈萃分析[26]提示，宮腔灌注HCG可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜重塑和胚胎粘附過程，提高胚胎種植率和臨床妊娠率。

早孕期女性外周血單核細(xì)胞(PBMC)在胚胎著床時在細(xì)胞滋養(yǎng)層增殖，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細(xì)胞因子，與滋養(yǎng)層細(xì)胞互作，而HCG促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲的過程。宮腔內(nèi)灌注HCG激活的自體PBMC能有效改善RIF患者的IVF-ET結(jié)局，特別是對于卵裂期胚胎移植的RIF患者[27]。單獨進(jìn)行宮腔灌注PBMC也有助于子宮內(nèi)膜容受性的改善[28]。一篇納入了8項臨床研究共886位患者的薈萃分析[29]提示，無論胚胎階段和周期類型如何，宮腔灌注PBMC均可改善RIF患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。其機制可能與導(dǎo)致子宮內(nèi)膜非感染性炎癥相關(guān)。同時，子宮內(nèi)膜厚度較薄的患者也能從中獲益。

G-CSF是可以促進(jìn)造血細(xì)胞分泌、增殖和活化的糖蛋白。臨床研究表明，G-CSF可以增加子宮內(nèi)膜的厚度，一定程度上提高RIF患者的生化妊娠率和種植率，但是對臨床妊娠率和流產(chǎn)率沒有顯著影響[30]。2017年的薈萃分析[31]提示，宮腔灌注G-CSF顯著提升RIF患者的臨床妊娠率，尤其是對于薄型子宮內(nèi)膜的患者。為了更準(zhǔn)確地評估G-CSF在RIF患者臨床應(yīng)用中的價值，需要分析胚胎種植率提高而妊娠率不變的影響因素，整理種植后流產(chǎn)患者的臨床信息，進(jìn)行歸納總結(jié)和數(shù)據(jù)分析，排除危險因素，促進(jìn)胚胎種植到臨床妊娠的過程。

有文獻(xiàn)報道，自體富血小板血漿(PRP)宮腔灌注可以提高妊娠率，降低異常妊娠的比例[32]。同時，PRP可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚[33-34]。一篇納入了7項臨床研究625位患者的薈萃分析[35]提示，宮腔灌注PRP可以增加子宮內(nèi)膜厚度，提高種植率和臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局，盡管流產(chǎn)率沒有顯著差異。PRP改善RIF患者妊娠結(jié)局的機制可能是免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)血管再生與組織修復(fù)。但是PRP的運用缺少更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋C制驗證和更大規(guī)模的臨床研究，PRP的制備在不同中心也存在較大差異。標(biāo)準(zhǔn)化的PRP治療可能成為治療RIF的新途徑。

近年來，其它藥物和制劑的運用在RIF患者宮腔灌注治療中得到探索。子宮NK細(xì)胞的比例升高可能導(dǎo)致臨床妊娠率的下降，有文獻(xiàn)報道宮腔灌注地塞米松可以降低子宮NK細(xì)胞的比例，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高種植率[36]。但不同的宮腔灌注治療幾乎均存在相同的局限，即臨床適用的患者分類不明，以及更深入和明確的機制研究的不足。但這些也是RIF治療潛在可能性的切入點及突破口。

4.藥物治療：外源性雌激素在胚胎移植過程中應(yīng)用廣泛。一般制劑分為口服給藥和陰道給藥。芬嗎通是雌孕激素序貫制劑，含有17β-雌二醇。芬嗎通陰道給藥可以改善子宮內(nèi)膜血流、增加子宮內(nèi)膜厚度、調(diào)節(jié)NK細(xì)胞亞型比例等，從而改善子宮內(nèi)膜條件，增加子宮內(nèi)膜容受性[37]。一項臨床研究比較了口服給藥和口服聯(lián)合陰道給藥，結(jié)果提示聯(lián)合給藥組子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，但胚胎種植率和臨床妊娠率并無顯著差異[38]。雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表達(dá)VEGF，促進(jìn)新生血管的形成，增加血管內(nèi)皮通透性，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。雌激素作為輔助生殖過程中的常用藥物，其在RIF患者中的應(yīng)用是較為公認(rèn)的，但是制劑的選擇和臨床應(yīng)用方案的調(diào)整還需要更進(jìn)一步的探索。

來曲唑是非類固醇競爭性抑制劑，抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，用GnRH激動劑聯(lián)合來曲唑可以提高非子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的RIF患者的臨床妊娠率[39]，臨床妊娠率的提高最主要的原因可能與子宮內(nèi)膜容受性的改善有關(guān)。目前針對來曲唑用于RIF治療的基礎(chǔ)及臨床研究較為有限，機制研究也較少，仍需要進(jìn)一步的探究和驗證。

西地那非是磷酸二酯酶-5抑制劑，臨床研究提示西地那非可以改善子宮內(nèi)膜血流，提高胚胎種植率和臨床妊娠率[40]。但是西地那非的應(yīng)用仍然有較大爭議，需要更進(jìn)一步的研究和探索。阿托西班可以拮抗縮宮素和血管加壓素受體，小劑量的阿托西班可以減少宮縮，增加著床率和妊娠率[41]。阿托西班有一定的治療前景，但其導(dǎo)致的不良反應(yīng)如心動過速、低血壓及眩暈等仍需給予關(guān)注。

對于明確診斷為子宮內(nèi)膜炎的患者，如發(fā)生RIF，口服抗生素經(jīng)驗性治療有利于恢復(fù)正常子宮內(nèi)膜組織，改善子宮內(nèi)環(huán)境，提高胚胎種植率[42]。

有研究提示低劑量口服阿司匹林可以改善薄型子宮內(nèi)膜RIF患者的子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，對內(nèi)膜厚度和子宮血流無明顯影響，但是改善了妊娠結(jié)局[43]。但是，一篇納入了13項RCT研究的薈萃分析提示，口服阿司匹林對RIF患者的妊娠結(jié)局并沒有正面影響[44]。這說明阿司匹林的運用仍然有較大爭議，尤其是阿司匹林可能導(dǎo)致的出血風(fēng)險等不良影響，所以阿司匹林的應(yīng)用必須尤其謹(jǐn)慎，從而避免不良事件的發(fā)生。

一項前瞻性研究[45]提示，人工周期中運用生長激素可以改善子宮內(nèi)膜血流，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，包括胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等，從而改善妊娠結(jié)局。生長激素可以提高卵母細(xì)胞成熟度，促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜容受性[46]。

(三)提高胚胎著床能力

1.改善配子質(zhì)量：RIF患者卵母細(xì)胞非整倍體發(fā)生率約為65.5%[47]，且隨著母親年齡的增加，這一比例也逐漸增高。多囊卵巢綜合征等代謝疾病也有可能影響卵母細(xì)胞質(zhì)量，在IVF-ET治療前對這類疾病進(jìn)行處理可以明顯改善預(yù)后。精子質(zhì)量對胚胎也有重要影響，在卵胞漿內(nèi)單精子注射中選擇合適形態(tài)的精子可以提高胚胎著床能力，改善妊娠結(jié)局。

2.改善胚胎種植能力：相對于4-細(xì)胞及8-細(xì)胞胚胎，囊胚對胚胎自身質(zhì)量要求相對較高，而序貫胚胎移植，一般指取卵第3天左右移植卵裂期胚胎后，第5天左右移植囊胚，可以提高胚胎種植率和臨床妊娠率。第1次移植后可一定程度上改善子宮內(nèi)膜容受性，并通過機械刺激改善胚胎種植環(huán)境。目前序貫移植的方案中，各臨床中心選取的胚胎天數(shù)和移植胚胎數(shù)均略有差異，并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，二次移植可能會增加感染的風(fēng)險。目前已完成的臨床研究大多提示序貫移植有利于提高胚胎種植率[48]。根據(jù)2018年我國發(fā)布的“胚胎植入前遺傳學(xué)診斷與篩查實驗室技術(shù)指南的種植前遺傳學(xué)篩查技術(shù)指南”[49]，序貫胚胎移植已被納入反復(fù)助孕失敗患者的推薦治療。然而，對于囊胚移植和序貫胚胎移植，適應(yīng)人群的篩選并沒有深入的研究和討論。

輔助孵化是指利用人為辦法例如機械切割、激光消融、蛋白酶消化等方式使透明帶開口或變薄，削弱胚胎孵出的機械屏障。目前臨床研究提示輔助孵化可以提高胚胎的種植率和臨床妊娠率。2014 年美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會建議對兩次以上IVF周期失敗的患者進(jìn)行輔助孵化，從而提高妊娠率。

一項臨床研究同時對比了序貫移植、內(nèi)膜機械刺激同時囊胚移植以及囊胚移植三種治療方案[50]，結(jié)果提示序貫移植的治療效果相較其他組更佳。植入前胚胎遺傳學(xué)篩查也同樣可以篩選出相對優(yōu)質(zhì)的胚胎，避免異常胚胎，特別是非整倍體胚胎植入對妊娠成功率的影響。

總的來說，對于提高胚胎種植率的各種方法，在移植方案調(diào)整和目標(biāo)人群上均需要進(jìn)一步的探索。個性化的胚胎移植方案對于胚胎種植率的提高具有重要意義。

三、總結(jié)

隨著我國女性生育年齡的升高及計劃生育政策的調(diào)整，越來越多的女性求助于輔助生殖技術(shù)，因此我國RIF的發(fā)生比例也隨之增高。目前，對于RIF的定義，國際上仍缺少被廣泛接納的標(biāo)準(zhǔn)，在總結(jié)治療經(jīng)驗及探索新的治療途徑前，明確RIF的定義并給出有臨床數(shù)據(jù)支持的RIF結(jié)局分析是各個臨床中心在探索RIF治療方法的前提和必要條件。RIF的發(fā)生原因主要分為母體因素和胚胎因素。對于明確病因的RIF患者如解剖結(jié)構(gòu)異常或子宮內(nèi)膜炎等，解除原發(fā)病因可能是提高胚胎種植率最有效的措施。而對于原因不明或沒有特異性治療的RIF患者，目前臨床針對病因在多個方向上進(jìn)行了探索和嘗試。全身藥物治療目前爭議較大，而局部宮腔灌注治療是目前研究的熱點，且目前的研究結(jié)果都傾向于對RIF改善有積極作用，選擇適合的宮腔灌注內(nèi)容物并明確適應(yīng)人群是目前RIF治療的目標(biāo)和潛在突破點。除了上述改善方式，胚胎與子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞共培養(yǎng)、精神心理治療、中醫(yī)治療等也有治療RIF的相關(guān)報道。

RIF病因的多樣化決定了其在治療上個性化的需求，針對不同病患人群選擇合適的治療方案是當(dāng)前RIF治療的瓶頸。基因組學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展使得精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能并迅速發(fā)展。對于RIF治療，若僅在功能改善和妊娠結(jié)局等方面進(jìn)行臨床評估是不夠的，深入的研究和機制的探索也將促進(jìn)研究者們及臨床醫(yī)生對RIF的認(rèn)識，并指導(dǎo)臨床治療。