阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征早期腎損傷情況及相關(guān)因素分析

劉倩，朱述陽

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是最常見的一種睡眠呼吸障礙類型，其特點是在睡眠中反復(fù)發(fā)作氣道塌陷，以間歇性缺氧和碎片化睡眠為主要機制，涉及心血管、呼吸、消化、泌尿生殖、內(nèi)分泌、血管神經(jīng)發(fā)育、肌肉系統(tǒng)等多種系統(tǒng)功能障礙[1]。研究顯示，OSAS在慢性腎臟?。–KD）病人中也高度流行，說明OSAS與CKD的關(guān)系可能是雙向的[2-3]。然而，血清肌酐評估早期腎功能損害的特異性及敏感性都較差，血清胱抑素C（Cys-C）作為新興的腎功能生物標(biāo)志物，與血清肌酐相比，在腎疾病的早期具備較好預(yù)測作用[4]。目前對于OSAS腎功能損害在臨床上未引起足夠重視，本研究主要探討不同嚴(yán)重程度OSAS病人腎功能指標(biāo)變化情況及相關(guān)因素分析，為臨床早期識別、早期治療、改善預(yù)后等提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1―12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院因打鼾、嗜睡、夜間睡眠呼吸暫停就診的OSAS病人150例，記錄性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙、飲酒、夜尿次數(shù)等，所有人均行多導(dǎo)睡眠圖（PSG）檢查、血清學(xué)檢驗，臨床資料完整，并取得病人或其近親屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、其他睡眠相關(guān)運動性疾病、發(fā)作性睡病等；②急慢性腎功能衰竭、腎小球、腎小管疾病、泌尿系統(tǒng)梗阻等疾??；③高血壓、糖尿病及冠心病、腦梗死病人，已知OSAS病人正在接受CPAP或其他治療；④上氣道阻塞綜合征、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)疾病、哮喘、甲狀腺功能異常，過敏性鼻炎及不能配合完成PSG檢查者。依據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）分成四組：對照組30例（AHI<5）、輕度組 40 例（AHI為≥5～15）、中度組 35例（AHI為≥15～30）、重度組45例（AHI≥30）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法所有病人均行PSG監(jiān)測，包括腦電圖、眼電圖（EOG）、心電圖、肌電圖（EMG）、口鼻呼吸氣流及胸腹呼吸運動、血氧飽和度、睡眠時體位變化、鼾聲等，病人檢查前禁止服用咖啡因及茶水飲品、鎮(zhèn)靜安眠藥物，從夜間22點至次日早晨6點，連續(xù)監(jiān)測7 h以上，低通氣定義為氣流減少≥30%，持續(xù)時間≥10 s。記錄內(nèi)容有呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、平均血氧飽和度（ASpO2）、最低血氧飽和度（MSpO2）、最長呼吸暫停時間（LAT）。

所有入組的病人均上午采集空腹靜脈血5 mL，測定空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、白細胞（WBC）、超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、尿素（UR）、肌酐（Cr）、Cys-C、血紅蛋白（HGB）等指標(biāo)。依據(jù)CKDEPI公式計算腎小球濾過率（eGFR）大小。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布的資料采用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，進一步采用LSD法進行兩兩比較。不符合正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，進一步采用Nemenyi法進行兩兩比較。分類計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson或Spearman相關(guān)性分析對各指標(biāo)間的相關(guān)性進行分析，采用多元線性逐步回歸篩選影響胱抑素C水平的因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較四組年齡、性別、吸煙、飲酒情況比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。重度組夜尿、BMI、頸圍、胸圍、腹圍均明顯高于其他三組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與對照組相比，輕、中及重度組Epworth評分明顯升高（P<0.05）。見表1。

表1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征150例一般資料比較

2.2 四組睡眠監(jiān)測參數(shù)比較輕、中及重度組AHI、LAT均高于對照組，ASpO2、MSpO2均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。重度組AHI、LAT高于中度組，ASpO2、MSpO2低于中度組（P<0.05）。輕度組四項睡眠參數(shù)指標(biāo)均優(yōu)于中、重度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征150例四組睡眠參數(shù)比較

2.3 四組血清學(xué)相關(guān)檢驗結(jié)果比較四組FBG、UR、Cr、eGFR水平比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。重度組HbA1C、CysC 、WBC、HGB水平均高于對照組及輕、中度組（P<0.05）。而對照組、輕中度組之間HbA1C、CysC 、WBC、HGB水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征150例四組血生化指標(biāo)比較

2.4 OSAS組中腎功能損害的危險因素在OSAS組中，以Cys-C為因變量，各因素為自變量，采用相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：吸煙、飲酒、夜尿、Epworth評分、年齡與CysC相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；AHI、LAT、BMI與 Cys C 存在明顯的正相關(guān)（r=0.505、0.354、0.425，P<0.01）。ASpO2、MSpO2與Cys C之間均存在明顯的負相關(guān)（r=-0.433、-0.331，P<0.01）。

2.5 Cys-C與腎功能損害危險因素的多元線性逐步回歸分析以CysC水平為因變量，影響腎功能損害的相關(guān)危險因素為自變量，采用逐步法建立多元線性回歸模型進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示AHI、Cr、eGFR為CysC水平變化的危險因素，均P<0.05。見表4。

表4 影響CysC水平的多元線性逐步回歸

3 討論

OSAS是一種在睡眠中反復(fù)發(fā)作的上呼吸道塌陷和阻塞引起的疾病，伴或不伴氧飽和度降低而從睡眠中覺醒[5]。據(jù)報道，OSAS可以影響我們的心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌、代謝及泌尿系統(tǒng)，甚至神經(jīng)系統(tǒng)[6-8]。Poonit等[1]通過動物模型睡眠呼吸試驗發(fā)現(xiàn)OSAS可引起腎組織結(jié)構(gòu)、超微結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)改變，病理改變主要為腎小球系膜細胞輕度增生，腎小管上皮細胞水腫，刷狀緣結(jié)構(gòu)缺失等。Sakaguchi等[9]發(fā)現(xiàn)，OSAS和夜間缺氧導(dǎo)致腎功能惡化，腎功能和OSA的嚴(yán)重程度呈負相關(guān)；有關(guān)研究也認(rèn)為重度OSAS誘發(fā)早期腎功能損害，血清Cys-C濃度可作為其預(yù)測指標(biāo)之一[10-11]。

CKD非常普遍（占總?cè)丝诘?0%～13%），具有不可逆，慢性進行性的特點，這種病理改變的病人早期很少出現(xiàn)癥狀，只有在晚期才會有腎功能不全的典型并發(fā)癥[12]。當(dāng)病人出現(xiàn)GFR低于60 mL·min-1·1.73 m-2或GFR大于60 mL·min-1·1.73 m-2，但有腎結(jié)構(gòu)損傷的跡象，可將其確定為CKD，因此，GFR是評價腎功能常用的方法[13-14]，然而，臨床上很難直接測量GFR，通常是由肌酐值通過公式計算得來，但肌酐測定的準(zhǔn)確性受肌肉質(zhì)量和體重的影響，它由骨骼肌產(chǎn)生，通過腎小球濾過和腎小管分泌主動清除。它對腎功能的潛在變化不敏感，以及在估計腎小球濾過率的方程中沒有解釋完全的大量非腎臟因素[15]。到目前為止，國內(nèi)很少有研究系統(tǒng)地評估了不同計算GFR方程之間的差異。而Cys-C是一種低分子量（13 kDa）的非糖基化半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由有核細胞產(chǎn)生，其生成速度穩(wěn)定，在腎小球自由過濾，不由小管分泌，腎臟是唯一的排泄器官，其排出只受GFR影響，不受性別、年齡、飲食、炎癥、肝臟疾病的影響[16]，是一種新的腎功能指標(biāo)，它比肌酐對腎小球濾過功能的檢測更為敏感，是反映早期腎小球濾過功能受損的理想、可靠的指標(biāo)，對CKD的早期診斷具有重要意義[17]，早在2013年，血清CysC就被納入國際慢性腎臟病鑒別指南[18]。有研究證明，CKD-EPI和Cr-CysC方程可能更適合于GFR的綜合估計[19]，聯(lián)合或基于Cys-C的公式對于腎損傷病人的腎功能評估更為準(zhǔn)確[20]。

本研究結(jié)果顯示，各組病人血清肌酐濃度、eGFR、尿素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，重度OSAS病人血清Cys-C水平高于對照組及輕中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明在肌酐、eGFR等未出現(xiàn)異常時，血清Cys-C能更敏感地反映出OSAHS病人啟動早期腎損害，這與Sakaguchi、蔣倩等研究相符[9-10]。

我們的研究顯示，隨著OSAS的嚴(yán)重程度增加，夜間ASpO2和MSpO2越低，LAT越長。同時，在各組生化檢驗結(jié)果分析中提示，重度OSAHS組較對照組白細胞、hs-CRP，BMI，Cys-C水平均差異有統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，BMI、AHI、LAT與Cys C之間均存在明顯的正相關(guān)（r>0，P<0.05），這提示OSAS損害腎功能可能機制為：（1）慢性間歇性缺氧，腎臟是一個高血流量、高灌注的器官，其供氧和氧張力變化較為敏感，易受缺氧損傷[21]，反復(fù)缺氧再氧，類似于缺血再灌注，使線粒體產(chǎn)生更多活性氧（ROS），導(dǎo)致氧化應(yīng)激[1]，此外，缺氧引起交感神經(jīng)張力的升高和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活也會導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力升高[3，9]，從而引起腎損害；（2）炎癥級聯(lián)反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)加劇及腎功能損傷，可致IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子釋放，并且OSAS病情越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)越重，腎功能損傷越嚴(yán)重[22-24]；（3）肥胖，研究顯示OSAS可能通過加劇動脈高壓、糖尿病、代謝綜合征和肥胖等危險因素，在CKD的發(fā)展和進展中起到間接作用，而肥胖和代謝綜合征是OSAS的常見并發(fā)癥，如果治療不當(dāng)，可能會損害CKD病人的腎功能[25-27]。此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAS病人夜尿人數(shù)所占比例較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），是否與心房鈉尿肽（ANP）理論相關(guān)[28]，這種增加的ANP抑制醛固酮、加壓素、抗利尿激素（ADH）和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的分泌，使水鈉排泄增加，尚需進一步證實。

本研究的不足之處：首先，對于血清Cys-C升高的OSAS病人，CKD的發(fā)生率需要長期的隨訪；其次，本研究樣本量較少，仍需擴大樣本量進一步研究；最后，未觀察持續(xù)正壓通氣（CPAP）進行干預(yù)治療后的血清Cys-C水平變化情況。

綜上所述，OSAS病人啟動早期腎功能損害，其損害機制可能與其特征性的CIH誘發(fā)的氧化應(yīng)激、炎癥級聯(lián)反應(yīng)相關(guān)。我們的研究證實，阻塞性睡眠呼吸暫綜合征病人中血清Cys-C水平高，與AHI之間存在明顯正相關(guān)，對OSAS病人應(yīng)及時檢測腎功能，并積極采取治療，以防腎功能損害的進一步惡化。