腦微出血與腦白質(zhì)高信號及服用阿司匹林相關(guān)性分析

巴華敏 侯雨桐 楊名 曹紅玉 胡文立

腦微出血（CMBs）是顱內(nèi)微小血管滲漏形成的小血管周圍含鐵血黃素沉積，SWI表現(xiàn)為小圓形均勻低信號病灶，提示出血傾向。研究顯示，腦微出血是顱內(nèi)出血的獨立危險因素，且與顱內(nèi)出血體積相關(guān)［1?2］。有大量研究對腦微出血相關(guān)危險因素進行探討，但其結(jié)果存在一定的局限性和爭議［3?4］。因此，明確腦微出血相關(guān)危險因素對臨床出血風險評估至關(guān)重要。腦小血管?。–SVD）是嚴重危害國民健康的常見病，可以引起認知功能、運動、情感和大小便障礙等［5］。腦白質(zhì)高信號（WMH）和腦微出血是腦小血管病的典型表現(xiàn)，二者常并存且有共同的危 險 因 素，但其相關(guān)性 仍 存 爭 議［3，6?8］。阿 司 匹 林 是臨床常用的抗血小板藥物，廣泛應用于心腦血管病一級和二級預防，出血是其最嚴重的并發(fā)癥?？寡“逅幬镆环矫婵赡茉黾幽X卒中患者發(fā)生腦微出血的風險，另一方面可能使存在腦微出血的患者更易發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，且腦微出血灶數(shù)目>10個的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率更高［9?10］。既往有研究分析阿司匹林與腦微出血的相關(guān)性，但研究結(jié)果存有爭議［11?12］。本研究篩查腦微出血相關(guān)危險因素，并探討服用阿司匹林和腦白質(zhì)高信號與腦微出血的關(guān)聯(lián)性。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準（1）均符合缺血性腦血管病的診斷，并經(jīng)頭部MRI（包括T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI、SWI）證實。（2）有明確既往史，包括高血壓、冠心病、糖尿病以及吸煙史、飲酒史。（3）臨床資料完整，包括入院時收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），以及血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）和血漿糖化血紅蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（Hcy）、纖維蛋白原（FIB）和D?二聚體等實驗室指標。

2.排除標準（1）存在嚴重的內(nèi)科疾病，如心臟病、肝腎疾病、腫瘤或其他系統(tǒng)性疾病。（2）存在嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、顱腦創(chuàng)傷、脫髓鞘疾病等。（3）既往曾應用抗凝藥物或除阿司匹林外的其他抗血小板藥物。（4）無法配合完成頭部MRI檢查。

3.一般資料納入2016年6月至2021年2月在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的缺血性腦血管病患者共2654例，男性1694例，女性960例；年齡16~93歲，中位值64（56，72）歲；既 往 有 高 血 壓1755例（66.13%）、冠 心 病374例（14.09%）、糖尿病1002例（37.75%），吸煙史1200例（45.21%）、飲酒史800例（30.14%）。

二、研究方法

1.臨床資料采集記錄患者入院時收縮壓和舒張壓及是否服用阿司匹林和服藥時間。入院24 h內(nèi)空腹采集肘靜脈血12 ml，分別測定血清HDL?C和LDL?C以及血漿HbA1c、Hcy、FIB和D?二聚體。

2.頭部MRI檢查由2位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別對患者影像學結(jié)果進行評估，意見不一致時由高級別神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師最終確定。（1）檢查方法：采用德國Siemens公司生產(chǎn)的MAGNETOM Prisma 3.0T MRI掃描儀，64通道頭部線圈，掃描序列包括橫斷面和矢狀位T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI和SWI。掃描時告知患者保持靜止以避免運動偽影。（2）腦白質(zhì)高信號的定義及分級：T2WI和FLAIR成像呈高信號且無空洞形成，定義為腦白質(zhì)高信號，包括腦深部白質(zhì)高信號（DWMH）和腦室旁白質(zhì)高信號（PWMH）。采用Fazekas評分［13］獨立評分，腦深部白質(zhì)高信號，0為無白質(zhì)高信號，1為點狀病變，2為病變開始融合，3為病變大面積融合；腦室旁白質(zhì)高信號，0為無白質(zhì)高信號，1為帽狀或鉛筆樣薄層病變，2為病變呈光滑的暈圈，3為不規(guī)則的腦室旁高信號。兩部位評分之和為總評分（0~6），評分為0，無腦白質(zhì)高信號；評分為1~2，輕度腦白質(zhì)高信號；評分為3~4，中度腦白質(zhì)高信號；評分5~6，重度腦白質(zhì)高信號［14］。（3）腦微出血的定義及分級：腦微出血系顱內(nèi)微小血管病變導致的以血管周圍含鐵血黃素沉積為主要特征的腦實質(zhì)亞臨床損害，SWI表現(xiàn)為腦實質(zhì)小圓形或卵圓形、邊界清晰、均勻低信號病灶，直徑2~5 mm，最大不超過10 mm，主要分布于皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)、基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀核頭部）、丘腦、腦干和小腦。大多數(shù)患者可同時存在多部位微出血灶。采用腦微出血解剖評分量表（MARS），根據(jù)腦微出血灶數(shù)目共分為4級，0級，無腦微出血；1級，1~4個腦微出血灶；2級，5~9個腦微出血灶；3級，≥10個腦微出血灶［15］。

3.統(tǒng)計分析方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件和R語言4.0.1版進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。正態(tài)性檢驗采用Shapiro?Wilk檢驗，呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Kruskal?Wallis檢驗（H檢驗），兩兩比較行Mann?WhitneyU檢驗。腦微出血及其嚴重程度相關(guān)危險因素的篩查采用單因素和多因素逐步法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.05）。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

本研究2654例患者的入院時收縮壓為83~242 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），中 位 值 為147（134，168）mm Hg；舒張壓41~138 mm Hg，中位值為81（73，90）mm Hg；445例（16.77%）服用阿司匹林，服藥時間0.04~32.00年、中位時間5（2，10）年；血清HDL?C為0.50~9.00 mmol/L，中位值為1.10（0.90，1.20）mmol/L；LDL?C為0.50~6.20 mmol/L，中位 值 為2.60（2.00，3.20）mmol/L；血 漿HbA1c為3.11%~16.50%，中位值為6.00（5.60，7.20）%；Hcy為7~250 μmol/L，中位值15（12，20）μmol/L；FIB為31~705 mg/dl，中位值25.00（188.18，300.00）mg/dl；D?二聚體為0.09~26.10 mg/L，中位值0.28（0.15，0.63）mg/L；有818例（30.82%）患者存在腦微出血。根據(jù)Fazekas評分，無腦白質(zhì)高信號1315例（對照組），腦白質(zhì)高信號1339例，其中輕度461例（輕度WMH組）、中度440例（中度WMH組）、重度438例（重度WMH組）。各組患者一般資料比較，年齡（P=0.000），合并高血壓（P=0.000）、冠心?。≒=0.000）和糖尿病（P=0.030）比例，入院時收縮壓（P=0.000），服用阿司匹林比例（P=0.000）和服藥時 間（P=0.000），血 清LDL?C（P=0.002），血 漿HbA1c（P=0.000）和Hcy（P=0.002），腦微出血比例（P=0.000）差異有統(tǒng)計學意義，其余各項指標組間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05，表1）。

表1 不同腦白質(zhì)高信號組患者一般資料的比較Table 1.Comparison of baseline clinical data in patients in different groups of WMH

單因素Logistic回歸分析顯示，男性（P=0.000，0.000）、年 齡 大（P=0.000，0.000）、高 血 壓（P=0.000，0.000）、吸煙史（P=0.011，0.022）、入院時收縮壓（P=0.000，0.000）和舒張壓（P=0.000，0.000）水平高、服用阿司匹林（P=0.000，0.000）、血漿Hcy水 平 高（P=0.031，0.003）、Fazekas評 分 高（P=0.000，0.000）是存在腦微出血及其嚴重程度的危險因素，而血清LDL?C水平高（P=0.000，0.000）是存在腦微出血及其嚴重程度的保護因素（表2，3）。將上述影響因素均納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，入院時舒張壓高（OR=1.017，95%CI：1.007~1.026，P=0.001；OR=1.020，95%CI：1.011~1.029，P=0.000）和Fazekas評 分 高（OR=1.673，95%CI：1.590~1.761，P=0.000；OR=1.754，95%CI：1.669~1.844，P=0.000）是存在腦微出血及其嚴重程度的危險因素，血清LDL?C是存在腦微出血及其嚴重程度的保護因素（OR=0.856，95%CI：0.765~0.957，P=0.006；OR=0.860，95%CI：0.774~0.956，P=0.005）；而服用阿司匹林和服藥時間與存在腦微出血及其嚴重程度無關(guān)聯(lián)性（均P>0.05，表4）。

表2 腦微出血及其嚴重程度相關(guān)危險因素的變量賦值表Table 2.The variable assignment of related risk factors for CMBs and severity of CMBs

表4 腦微出血及其嚴重程度相關(guān)危險因素的多因素逐步法Logistic回歸分析Table 4.Multivariate stepwise Logistic regression analysis of CMBs and severity of CMBs

討 論

流行病學研究顯示，健康人群腦微出血發(fā)病率約為5%［16］，老年缺血性卒中患者腦微出血發(fā)病率為30%~40%，罹患高血壓患者的腦微出血發(fā)病率高達64.7%［17?18］。本研究納入的2654例缺血性腦血管病患者中818例發(fā)生腦微出血，發(fā)病率約30.82%，且中位年齡為64（56，72）歲，與老年缺血性卒中患者腦微出血發(fā)病率相近。

腦微出血和腦白質(zhì)高信號均為腦小血管病的表現(xiàn)形式且二者常同時存在。本研究Logistic回歸分析顯示，腦白質(zhì)高信號嚴重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴重程度的危險因素。腦白質(zhì)高信號與血?腦屏障功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷等相關(guān)［19］。腦微出血系顱內(nèi)微血管破裂或滲漏導致的一種腦實質(zhì)亞臨床損害［4］，這也許可以解釋重度腦微出血患者中存在更嚴重的腦白質(zhì)高信號，與既往研究結(jié)果相一致［11，20］。但二者病變的先后順序尚待進一步研究。

本研究結(jié)果顯示，服用阿司匹林和服藥時間與腦微出血及其嚴重程度無關(guān)聯(lián)性。關(guān)于服用阿司匹林和服藥時間與腦微出血及其嚴重程度的關(guān)聯(lián)性，各 項 研 究 結(jié) 果 不 盡 一 致。Liu和Li［9］的Meta分析顯示，服用阿司匹林是缺血性卒中（OR=1.650，95%CI：1.060~2.590；P=0.006）和 出 血 性 卒 中（OR=1.960，95%CI：1.220~3.160；P=0.007）患者發(fā)生腦微出血的危險因素。Lau等［11］認為，服用抗血小板藥物是缺血性卒中患者發(fā)生腦微出血的獨立危險因素（OR=6.080，95%CI：1.110~33.210；P=0.037）。Naka等［12］對 有 明確顱內(nèi)出血的患者 服 用抗血小板藥物情況進行分析，發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林是此類患者發(fā)生腦微出血的危險因素（OR=2.418，95%CI：1.236~4.730；P=0.010），但在缺血性卒中患者中并未發(fā)現(xiàn)這一關(guān)聯(lián)性。然而，一項來自日本的研究顯示，在缺血性腦血管病患者中，校正高血壓及其他混雜因素之后，服用阿司匹林和服藥時間>10年與發(fā)生腦微出血無明顯關(guān)聯(lián)性［21］。Liu和Li［9］的Meta分析在非腦卒中人群中亦發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與腦微出血無明顯關(guān)聯(lián)性。盡管并發(fā)重度腦微出血的缺血性腦血管病患者服用阿司匹林后，顱內(nèi)出血風險增加，但對于既往有短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中的患者，發(fā)病1年內(nèi)仍推薦應用抗血小板藥物［22?24］。不同人群腦微出血與抗血小板藥物的相關(guān)性以及阿司匹林的安全性尚待進一步研究［25］。

表3 腦微出血及其嚴重程度相關(guān)危險因素的單因素Logistic回歸分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of CMBs and severity of CMBs

本研究結(jié)果還顯示，入院時舒張壓高是存在腦微出血及其嚴重程度的危險因素，血清LDL?C水平高則是存在腦微出血及其嚴重程度的保護因素，而年齡、高血壓比例和入院時收縮壓與腦微出血及其嚴重程度無關(guān)聯(lián)性。目前，年齡被認為是腦微出血的重要危險因素［26?28］，本研究并未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)，可能與本研究對象為缺血性腦血管病患者、患者年齡較集中有關(guān)。高血壓被認為是腦微出血可靠的危險因素［26］，收縮壓和舒張壓是高血壓患者腦微出血的危險因素［29］。本研究未發(fā)現(xiàn)入院時收縮壓和高血壓病史與腦微出血的關(guān)聯(lián)性，可能受樣本量限制及患者自述病史時主觀因素的影響，未來將細化人群，擴充樣本量，對不同人群腦微出血相關(guān)影響因素進行探討。既往研究顯示，高血脂狀態(tài)可以使腦微出血的風險降低，而他汀類調(diào)脂藥可能增加顱內(nèi)出血的風險［26］；但亦有研究顯示，血清脂質(zhì)與腦微出血并無關(guān)聯(lián)性［30?31］。血漿Hcy與腦微出血的相關(guān)性目前仍存爭議［32］。

SWI是檢測腦微出血較敏感的影像學方法［33］。本研究采用SWI精確計數(shù)腦微出血灶數(shù)目，是目前國內(nèi)關(guān)于服用阿司匹林和腦白質(zhì)高信號嚴重程度與腦微出血的關(guān)系研究中樣本量最大的，并證實腦白質(zhì)高信號嚴重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴重程度的危險因素，為國人腦微出血危險因素篩查提供參考。本研究亦存在不足之處，為一項回顧性橫斷面研究，盡管證實腦白質(zhì)高信號嚴重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴重程度的危險因素，未見服用阿司匹林及服藥時間與腦微出血的關(guān)聯(lián)性，但缺少隨訪，未來將對這些受試者進行隨訪，縱向研究服用阿司匹林和腦白質(zhì)高信號嚴重程度（Fazekas評分）與腦微出血及其嚴重程度的相關(guān)性。

綜上所述，腦白質(zhì)高信號嚴重程度（Fazekas評分）是存在腦微出血及其嚴重程度的危險因素，而服用阿司匹林和服藥時間與腦微出血及其嚴重程度無明顯關(guān)聯(lián)性。

利益沖突無