基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討附子理中湯治療非酒精性脂肪性肝病作用機(jī)制*

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已經(jīng)成為全世界最常見的慢性肝病，全球患病率高達(dá)25%

。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國在內(nèi)的部分亞洲國家NAFLD患病率已高于世界平均水平

。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，中國的NAFLD患病率日趨上升且呈年輕化發(fā)展趨勢(shì)。該疾病因高發(fā)病率、高患病率、低齡化發(fā)病趨勢(shì)、慢性進(jìn)展過程、伴發(fā)心腦血管等疾病、誘發(fā)肝硬化及肝癌等特點(diǎn)，突顯其在臨床及科研中的重要性。目前臨床上尚無針對(duì)NAFLD的特效治療藥物。中醫(yī)中藥基于辨證論治對(duì)NAFLD 防治具有一定優(yōu)勢(shì)，其機(jī)理值得深入研究。

附子理中湯(FZLZD)原方出自宋代陳言所著的《三因極一病證方論》，譚茂卿等

研究發(fā)現(xiàn)FZLZD可以有效降低臨床脂肪肝患者的血脂，改善肝臟酶學(xué)指標(biāo)，緩解臨床癥狀，可調(diào)節(jié)人體代謝及改變體質(zhì)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)FZLZD可有效促進(jìn)NAFLD小鼠肝細(xì)胞的增殖，抑制其凋亡

。FZLZD療效受到臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究的肯定，但其作用機(jī)制尚不明確。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(NP)融合了藥理學(xué)理論和系統(tǒng)生物信息，將藥物化合物成分及其作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)與疾病基因網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，廣泛運(yùn)用于解釋多種藥物成分通過多途徑作用于多個(gè)靶點(diǎn)的作用關(guān)系

。本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的基本思維及方法，構(gòu)建FZLZD藥物活性成分-靶點(diǎn)-疾病作用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，探索FZLZD改善NAFLD的潛在作用機(jī)制，為FZLZD治療NAFLD提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 復(fù)方藥物活性成分及作用靶點(diǎn)篩選 通過檢索TCMSP數(shù)據(jù)庫(http:// tcmspw. com/ tcmspsearch. php)獲取FZLZD組成藥物附子、甘草、人參、白術(shù)及干姜的所有化合物成分，設(shè)定口服生物利用度(OB)≥30%，類藥性(DL)≥0.18為過濾條件，篩選出FZLZD組成藥物潛在活性成分。檢索TCMSP平臺(tái)獲取藥物活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白全名，并借助Uniprot平臺(tái)(http//www.uniprot.org/)將藥物活性成分作用的靶點(diǎn)蛋白全名轉(zhuǎn)換為基因名。

1.2 疾病基因靶點(diǎn)的獲取 以“Non-alcoholic fatty liver disease”為關(guān)鍵詞檢索GeneCards數(shù)據(jù)庫(https://www.genecards.org/)和OMIM數(shù)據(jù)庫(http://www.omim.org/)，獲取NAFLD疾病靶點(diǎn)基因，與藥物活性成分作用靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，即為FZLZD治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)基因。

(3)0～10 cm土層，0.05～0.25 mm和<0.0 5 mm粒徑微團(tuán)聚體有機(jī)碳對(duì)總有機(jī)碳有顯著作用；10～20 cm土層，在1～2 mm、0.05～0.25 mm粒徑，團(tuán)聚體有機(jī)碳對(duì)總有機(jī)碳有顯著作用；20～40 cm和40～60 cm土層有機(jī)碳對(duì)團(tuán)聚體有機(jī)碳影響不明顯。這與植物根系分布深度及耕作施肥深度有關(guān)，同時(shí)也說明了紅壤有機(jī)碳的增加通過形成或進(jìn)入小團(tuán)聚體而實(shí)現(xiàn)。

2.5 KEGG通路分析 通過對(duì)共有基因的KEGG富集分析，共獲得80條通路滿足基因富集顯著性

<0.01，根據(jù)KEGG數(shù)據(jù)庫對(duì)信號(hào)通路的解釋及NAFLD發(fā)病機(jī)制，最終篩選出與NAFLD相關(guān)的通路共25條，根據(jù)通路富集程度及顯著性選取排名靠前的20個(gè)條目繪制高級(jí)氣泡圖(見圖4)。富集程度較高的信號(hào)通路包括：糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAG通路、細(xì)胞凋亡、NAFLD、TNF信號(hào)通路、胰島素抵抗、IL-17信號(hào)通路及NF-κB信號(hào)通路，提示這些通路可能為FZLZD治療NAFLD的重要通路。其中糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路富集程度和顯著性均為最優(yōu)，利用R 4.0軟件取該通路圖進(jìn)一步分析，并用顏色標(biāo)注本研究中靶點(diǎn)基因、該基因編碼的酶及該類酶參與的反應(yīng)，如圖5所示,糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE通路可能通過MAPK、PI3K-AKT信號(hào)通路等相關(guān)途徑調(diào)控炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，以達(dá)到治療NAFLD的目的。

2.[t?xui](這會(huì)兒)+[tala][f](說)[t?ie](這些)干嗎呢？(現(xiàn)在還要說這些干什么呢？)

2012年黨的十八大以來，以習(xí)近平同志為核心的黨中央堅(jiān)定不移地堅(jiān)持高舉改革開放旗幟、推進(jìn)全面深化改革、擴(kuò)大對(duì)外開放的戰(zhàn)略決策部署，展現(xiàn)了黨中央將改革開放進(jìn)行到底的政治魄力和堅(jiān)定決心。

2 結(jié)果

2.2 復(fù)方藥物活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)分析 根據(jù)藥物成分、靶點(diǎn)與疾病之間的關(guān)系及屬性，利用Cytoscape 3.7.2軟件繪制藥物成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)，圖中共涉及125個(gè)節(jié)點(diǎn)，402條邊。分析網(wǎng)絡(luò)圖可知，同一個(gè)靶點(diǎn)基因會(huì)同時(shí)受多種藥物成分的影響，不同靶點(diǎn)也可受同一種藥物成分干預(yù)。對(duì)藥物成分及靶點(diǎn)進(jìn)行拓?fù)鋵傩苑治鲲@示，所有藥物成分的度值(Degree)均大于1，平均度值為5.16，山柰酚、槲皮素、柚皮素、β-谷固醇、異鼠李素、甘草查爾酮A度值均大于度值均數(shù)；靶點(diǎn)中介中心性(Betweenness Centrality)平均值為0.0033，山柰酚、槲皮素、柚皮素、β-谷固醇、異鼠李素、甘草查爾酮A、苜蓿素7個(gè)節(jié)點(diǎn)大于該均值。其中，山柰酚和皮素度值和中介中心性均明顯高于其他成分，這兩種藥物成分與多個(gè)靶點(diǎn)存在聯(lián)系，提示該成分可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，可能為FZLZD發(fā)揮藥理效應(yīng)的核心成分。

2.1 復(fù)方潛在活性成分及靶點(diǎn)的獲取 通過檢索TCMSP數(shù)據(jù)庫，共獲得142種藥物潛在活性成分，其中21種來自附子，87種來自甘草，22種來自人參，7種來自白術(shù)，5種來自干姜；利用Uniprot平臺(tái)將藥物活性成分所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白全名規(guī)范為基因名，并刪除重復(fù)項(xiàng)后共獲99個(gè)靶點(diǎn)基因，與1 442個(gè)疾病靶點(diǎn)取交集處理，最終獲取FZLZD治療NAFLD潛在靶點(diǎn)43個(gè)。43個(gè)共有靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的藥物成分共80種，詳細(xì)信息見表1。

隨著肥胖癥流行、糖尿病患病率的上升及人口老齡化，NAFLD的患病率以及晚期肝病患者的比例將繼續(xù)增加，其影響將反映在更高的肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生率、肝臟相關(guān)疾病死亡率和肝移植的需求上，這將給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)

。NAFLD是一種病因病機(jī)極其復(fù)雜的系統(tǒng)性代謝疾病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)NAFLD的治療，主要著眼于代謝危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥的治療，主要應(yīng)用藥物包括維生素E、乙酰半胱氨酸等抗氧化劑、二甲雙胍等胰島素增敏劑、他汀類調(diào)脂藥、谷胱甘肽等降酶護(hù)肝藥。這類藥物作用靶點(diǎn)各不相同，因療效不確定，或具有一定毒副作用，均未被證實(shí)是治療NAFLD單一直接有效藥物。中醫(yī)藥在治療NAFLD方面進(jìn)行了大量的探索性研究，諸多單味藥、中成藥及中藥復(fù)方的療效和安全性均得到證實(shí)。Meta分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療NAFLD在改善血液生化指標(biāo)及肝臟影像學(xué)表現(xiàn)方面優(yōu)于西藥對(duì)照組

。有學(xué)者認(rèn)為，藥物聯(lián)合治療NAFLD必然是未來研究的新思路，針對(duì)不同靶點(diǎn)及多層次靶向聯(lián)合治療是未來干預(yù)NASH的發(fā)展方向

。中藥復(fù)方基于多種活性成分的物質(zhì)基礎(chǔ)，作用于多個(gè)靶點(diǎn)基因發(fā)揮其療效，具有獨(dú)特的臨床和科研價(jià)值。

2.4 GO富集分析 GO富集分析結(jié)果中顯著性

<0.01的條目包括735個(gè)BP、43種MF、30類CC。根據(jù)其富集程度與顯著性，每個(gè)模塊篩選出前10個(gè)條目繪制柱狀圖(圖3)。參與BP主要有無機(jī)物的反應(yīng)、細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路、對(duì)酸性化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)、對(duì)類固醇激素的反應(yīng)、對(duì)凋亡信號(hào)通路的調(diào)節(jié)等；MF中蛋白激酶結(jié)合、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑活性、RNA聚合酶II特異性、蛋白質(zhì)均聚活性、脂質(zhì)結(jié)合等排位靠前；參與CC的主要有膜筏、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔、轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體、受體復(fù)合體、黏附連接等。

石英占礦物總量的56.1%，主要呈他形、半自形粒狀以及粒狀集合體分布(圖1a、圖1c)，粒度約為0.1～8 mm。黃鐵礦、黃銅礦、閃鋅礦和磁黃鐵礦等硫化物礦物常分布于石英粒間以及多個(gè)石英顆粒組成的粒間孔洞中；黃銅礦、閃鋅礦和方鉛礦等硫化物礦物集合體常發(fā)育于石英裂隙和粒間孔洞中(圖1a、圖1b)，由于受到應(yīng)力作用的影響，粒徑較大的石英常具波狀消光及應(yīng)力裂紋。

1.4 共有靶點(diǎn)GO及KEGG富集分析 將共有靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape(https://metascape.org/gp/index. html#/main/step1)數(shù)據(jù)庫分別進(jìn)行基因本體(GO)和京都基因與基因組百科全書(KEGG)富集分析。利用R 4.0軟件可視化處理，對(duì)KEGG結(jié)果中重要通路進(jìn)行分析。GO富集分析從分子功能(MF)、細(xì)胞組分(CC)和生物過程(BP)3個(gè)模塊進(jìn)一步分析各靶點(diǎn)的生物學(xué)功能富集情況。借助微生信(http// www. bioiformations. com. cn/)在線平臺(tái)繪制GO柱狀圖和KEGG氣泡圖。

1.3 構(gòu)建FZLZD藥物成分-作用靶點(diǎn)-疾病及蛋白互作網(wǎng)絡(luò) 將FZLZD和NAFLD共有靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/ cgi/ input. pl)，檢索結(jié)果以TSV格式導(dǎo)出，隨后導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件中構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖(PPI)，同時(shí)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩苑治?，以預(yù)測(cè)FZLZD組成藥物作用于NAFLD的潛在關(guān)鍵成分和關(guān)鍵靶點(diǎn)。同時(shí)運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建FZLZD藥物活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。

3 討論

2.3 PPI 網(wǎng)絡(luò)分析 String 數(shù)據(jù)庫聯(lián)合Cytoscape 3.7.2 軟件，根據(jù)拓?fù)浞治鰠?shù)度值設(shè)定節(jié)點(diǎn)大小，連線粗細(xì)表示相鄰節(jié)點(diǎn)相關(guān)性強(qiáng)弱，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)(圖2)，PPI 網(wǎng)絡(luò)中共有43個(gè)節(jié)點(diǎn)，258條邊，其中度值最大的幾個(gè)靶點(diǎn)分別為:IL6(31)、VEGFA(26)、CASP3(23)、MAPK8(23)、ESR1(22)、PPARG(21)，此6個(gè)節(jié)點(diǎn)中介中心性也高于其他節(jié)點(diǎn)，提示這些靶點(diǎn)在FZLZD對(duì)NAFLD的治療中具有重要意義，可能為FZLZD干預(yù)NAFLD的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

本研究從FZLZD中篩選出的主要活性成分中山柰酚、槲皮素在PPI網(wǎng)絡(luò)中連接靶點(diǎn)個(gè)數(shù)最多，可能為FZLZD治療NAFLD的主要活性成分。山柰酚對(duì)肥胖、脂代謝、碳水化合物代謝和氧化應(yīng)激等都有明顯的作用，在對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，山柰酚通過調(diào)控p-JNK和Endo G的表達(dá)水平以拮抗細(xì)胞凋亡

。研究證實(shí)槲皮素對(duì)NAFLD有一定的治療作用,其作用機(jī)制主要包括抗氧化應(yīng)激作用、調(diào)控促炎因子相關(guān)基因、減少脂質(zhì)的合成以及改善胰島素抵抗等

。二者均通過多種途徑起到對(duì)NAFLD調(diào)節(jié)的重要作用。在GO富集分析中，靶點(diǎn)主要參與無機(jī)物的反應(yīng)、細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路等生物學(xué)過程，蛋白質(zhì)均二聚活性、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑活性等分子功能，膜筏、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔等細(xì)胞組分,涉及調(diào)控轉(zhuǎn)錄、炎癥、細(xì)胞凋亡、代謝、黏附連接等多種生物功能。這些靶點(diǎn)蛋白并非單獨(dú)產(chǎn)生作用，而是相互協(xié)調(diào)，共同發(fā)揮作用。

研究表明，靶點(diǎn)拓?fù)浞治鯠egree值越高，代表該類靶點(diǎn)具有更好的連通性及對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控

。 本研究中Degree值排名靠前的幾個(gè)靶點(diǎn)IL-6、VEGFA、MAPK、CASP3、ESR1、PPARG靶點(diǎn)可作為后期研究的候選關(guān)鍵靶點(diǎn)。KEGG分析結(jié)果與NAFLD相關(guān)的通路多達(dá)25條。通路與靶點(diǎn)結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，IL-6分別富集在AGE-RAG、NAFLD信號(hào)通路上，該靶點(diǎn)已被證實(shí)是參與NAFL向NASH和肝硬化轉(zhuǎn)變進(jìn)程中最重要的促炎癥因子之一

。從NASH進(jìn)展到非酒精性肝纖維化進(jìn)程中一個(gè)重要特點(diǎn)是白細(xì)胞以及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的粘附明顯增多。MAPK8富集于細(xì)胞凋亡、NAFLD信號(hào)通路，該靶點(diǎn)可通過酶促磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與到細(xì)胞分化、發(fā)育等多階段的調(diào)控過程中

。CASP3富集于AGE-RAG、NAFLD信號(hào)通路,作為抗凋亡信號(hào)分子，多種細(xì)胞凋亡路徑均依賴該位點(diǎn)，通過下調(diào)因子水平、激活通路中下游啟動(dòng)型Caspase引發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡

。

閱讀一篇優(yōu)秀的詩文就像在與作者進(jìn)行對(duì)話，進(jìn)行思想的交流；美的文章能給我們美的享受，給我們心靈的震動(dòng)，豐富我們的內(nèi)心世界，豐富我們的語言。而學(xué)生的語言積累豐富了，飽滿了，其表達(dá)也是富有情感的。

富集程度和顯著性最優(yōu)的通路為糖尿病并發(fā)癥中AGE-RAG信號(hào)通路。NAFLD與糖尿病互為危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥中AGE-RAG通路相互作用可促進(jìn)NAFLD進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝纖維化

。另一研究證實(shí)，丹酚酸A可通過抑制糖尿病并發(fā)癥中AGE-RAG通路，預(yù)防NAFLD并發(fā)的糖尿病性腎病

。從KEGG數(shù)據(jù)庫中通路圖分析可知，該通路可能通過MAPK、PI3K-AKT等分支通路改善炎癥、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡參與NAFLD調(diào)控，具體效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。重要靶點(diǎn)CASP3、AMPK8以及PPARG均富集于AMPK信號(hào)通路，通過調(diào)控胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝的核受體發(fā)揮改善NAFLD的作用。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)ZLZD能通過激活 AMPK 通路進(jìn)而抑制SREBP-1c，F(xiàn)ASN的表達(dá)以及抑制NF-κBp65通路進(jìn)而降低炎癥因子以達(dá)到改善 NAFLD 大鼠肝臟病理變化、降低血脂水平、改善肝功能的目的

。此外，VEGFA富集于PI3K-Akt信號(hào)通路，通過局灶性增加白細(xì)胞以及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞粘附參與NAFLD的進(jìn)展

。本研究中還包括胰島素抵抗、胰島素信號(hào)通路、內(nèi)分泌抵抗等相關(guān)路徑，這些通路均與胰島素抵抗相關(guān)，這一結(jié)論與胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵機(jī)制的研究結(jié)果相符

。

綜上所述，本研究中FZLZD可能通過80種藥物活性成分作用于43個(gè)靶點(diǎn)基因、參與808個(gè)生物學(xué)功能及25條信號(hào)通路發(fā)揮其治療NAFLD的藥理作用。明確了FZLZD治療NAFLD的分子基礎(chǔ)，初步探究其作用機(jī)制，為中醫(yī)辨證論治和方藥配伍等傳統(tǒng)理論提供科學(xué)依據(jù)。

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