雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療伴SIBO陽(yáng)性反流性食管炎患者的臨床效果

何瑞麗 劉戰(zhàn)國(guó) 張瑞敏 肖聃

·臨床論著·

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療伴SIBO陽(yáng)性反流性食管炎患者的臨床效果

何瑞麗*1劉戰(zhàn)國(guó)1張瑞敏1肖聃2

(1. 上蔡縣中醫(yī)院內(nèi)一科，河南 駐馬店 463800；2. 南陽(yáng)南石醫(yī)院腫瘤科，河南 南陽(yáng) 473031)

察雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療伴小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO）陽(yáng)性反流性食管炎（RE）患者的臨床療效。選取我院收治的72例伴SIBO陽(yáng)性RE患者（2019年8月～2020年12月），根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組（36例）、觀察組（36例）。兩組均給予常規(guī)治療，對(duì)照組采用奧美拉唑腸溶片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療。比較分析兩組臨床療效、治療前及治療3個(gè)月后胃食管反流病問(wèn)卷評(píng)分（GerdQ評(píng)分）、食管遠(yuǎn)端收縮積分（DCI積分）、腸道菌群變化（雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌）、炎性因子水平[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）。兩組治療后總有效率比較，觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，觀察組GerdQ評(píng)分低于對(duì)照組，DCI積分高于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，觀察組雙歧桿菌數(shù)量高于對(duì)照組，腸桿菌、腸球菌數(shù)量低于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，觀察組IL-6、IL-8水平均低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組（P<0.05）。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療伴SIBO陽(yáng)性RE患者療效確切，可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腸道菌群環(huán)境，增強(qiáng)患者食管收縮功能，促進(jìn)病情改善。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊；小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)；反流性食管炎

反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）為消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，多表現(xiàn)為胸痛、胸骨后燒灼感，可對(duì)患者咽喉、氣道等造成刺激性損傷，且當(dāng)合并小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（Small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）時(shí)，可進(jìn)一步加重患者腹瀉、腹痛等癥狀，影響患者正常生活質(zhì)量[1-2]。奧美拉唑?yàn)榕R床治療食管反流病常用藥物之一，可通過(guò)抑制胃酸過(guò)度分泌，有效緩解患者胃灼熱等癥狀，但長(zhǎng)期使用易造成腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂，影響治療效果，故多與益生菌類(lèi)藥物聯(lián)合使用以改善患者腸道菌群，提升臨床療效[3]。

本研究觀察雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療伴SIBO陽(yáng)性RE患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院72例伴SIBO陽(yáng)性RE患者（2019年8月～2020年12月），根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組（36例）和觀察組（36例），對(duì)照組男19例，女17例，年齡32～60歲，平均年齡（43.35±5.14）歲；病程1～10年，平均病程（5.85±2.02）年；體質(zhì)量45～68 kg，平均體質(zhì)量（57.96±5.09）kg；觀察組男20例，女16例，年齡34～61歲，平均年齡（44.76±4.89）歲；病程1.5～12年，平均病程（6.23±2.11）年；體質(zhì)量44～70 kg，平均體質(zhì)量（59.03±4.93）kg；兩組患者基線(xiàn)資料均衡可比（P>0.05），研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)食管阻抗、胃鏡等臨床檢查確診為伴SIBO陽(yáng)性RE患者；臨床資料完整；患者及家屬知情同意本研究，簽署同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腸梗阻、食管潰瘍等其他消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；合并肝、腎功能?chē)?yán)重異常者；合并心、肺系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；合并惡性腫瘤者；伴有嚴(yán)重精神障礙，無(wú)法配合治療者；哺乳期、妊娠期婦女；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.2 方法

兩組均采用常規(guī)基礎(chǔ)治療，依病情不同給予護(hù)胃、抗炎、助消化等藥物治療。

1.2.1 對(duì)照組

采用奧美拉唑腸溶片（云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123239，規(guī)格20mg）治療，于早晚餐前30 min吞服，20mg·次-1，2次·d-1。

1.2.2 觀察組

上述基礎(chǔ)上采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格210 mg），口服，420 mg·次-1，3次·d-1；兩組均持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)比分析兩組臨床療效。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：治療后，患者胸痛、反酸、胃灼熱等臨床癥狀消失，胃鏡復(fù)查食管黏膜恢復(fù)為正常形態(tài)為顯效；治療后，患者胸痛、反酸、胃灼熱等臨床癥狀明顯改善，胃鏡復(fù)查食管黏膜病變面積減少＞50%為有效；治療后，患者胸痛、反酸、胃灼熱等臨床癥狀無(wú)明顯改善甚至加重為無(wú)效?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

（2）采用胃食管反流病問(wèn)卷（Gastroeso-phageal reflux disease questionnaire，GerdQ）評(píng)分、食管遠(yuǎn)端收縮（Distal contractile index，DCI）積分評(píng)估兩組疾病發(fā)作頻率、食管收縮功能；GerdQ評(píng)分：包括燒心、反酸、睡眠障礙、上腹痛等6項(xiàng)內(nèi)容，總分值0～18分，評(píng)分越高，表示患者疾病發(fā)作頻率越高；DCI積分：采用高分辨率食管測(cè)壓裝置（美國(guó)ManoScan）測(cè)定，DCI積分越高，表示食管體部收縮功能越好。

（3）對(duì)比分析兩組腸道菌群變化。于治療前及治療后3個(gè)月采集兩組糞便標(biāo)本，并于培養(yǎng)基中行菌群培養(yǎng)，采用平板菌落計(jì)數(shù)法檢測(cè)1g糞便標(biāo)本中雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌含量。

（4）對(duì)比分析兩組炎性因子水平。于治療前及治療后3個(gè)月采集兩組清晨空腹靜脈血5mL，常規(guī)離心后（3 000 r·min-1，20 min），取上層血清，－60℃保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）及配套試劑嚴(yán)格按照試劑盒檢測(cè)步驟操作檢測(cè)兩組白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比兩組臨床療效

兩組治療后總有效率比較，觀察組91.67%高于對(duì)照組72.22%（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 對(duì)比兩組GerdQ評(píng)分、DCI積分

治療前，兩組GerdQ評(píng)分、DCI積分對(duì)比無(wú)顯著差異（P>0.05），治療后，觀察組GerdQ評(píng)分低于對(duì)照組，DCI積分高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 對(duì)比兩組腸道菌群變化

治療前，兩組雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌數(shù)量對(duì)比無(wú)顯著差異（P>0.05），治療后，觀察組雙歧桿菌數(shù)量高于對(duì)照組，腸桿菌、腸球菌數(shù)量低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 對(duì)比兩組炎性因子水平

治療前，兩組IL-6、IL-8、IL-10水平對(duì)比無(wú)顯著差異（P>0.05），治療后，觀察組IL-6、IL-8水平均低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

表1 兩組臨床療效比較 [例（%），n=36]

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

表2 兩組GerdQ評(píng)分、DCI積分比較（±SD，n=36）

注：與本組治療前相比，P<0.05與同期對(duì)照組相比，*P<0.05。

表3 兩組腸道菌群變化比較（±SD，n=36）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與同期對(duì)照組比較，*P<0.05。

表4 兩組炎性因子水平比較（±SD，n=36）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與同期對(duì)照組比較，*P<0.05。

3 討論

RE為一種食道黏膜性炎癥，常引發(fā)咽下疼痛、反胃等，若不給予及時(shí)有效治療，可并發(fā)食管狹窄或消化性潰瘍，危及患者生命健康[4-5]。奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，為臨床治療RE患者首選藥物之一，主要可通過(guò)抑制外部刺激性及基礎(chǔ)性胃酸分泌，調(diào)節(jié)胃內(nèi)酸堿平衡，從而有效改善患者胃灼熱、胃反酸等癥狀；還可通過(guò)持久性抑制胃黏膜細(xì)胞內(nèi)二丁基環(huán)腺苷酸大量分泌，有效提升胃內(nèi)PH值，進(jìn)一步改善胃部?jī)?nèi)環(huán)境[6-7]。但相關(guān)研究表明，質(zhì)子泵抑制劑在抑制胃酸同時(shí)可對(duì)胃酸屏障功能造成一定破壞，進(jìn)而造成腸道菌群紊亂，故常需與其他益生菌類(lèi)藥物聯(lián)合使用[8]。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊為一種活菌制劑，由乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌三種腸道固有菌組合制成，主要可通過(guò)發(fā)揮其競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，有效抑制致病菌定植粘附于腸粘膜；還可通過(guò)激活腸黏膜上皮細(xì)胞及腸黏膜周邊淋巴組織，有效提升腸粘膜局部自我防御力，進(jìn)一步改善腸道菌群環(huán)境；此外，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可經(jīng)口服后借助于壁磷酸附著于腸黏膜上皮中，并與上皮細(xì)胞緊密結(jié)合形成強(qiáng)而有力的菌膜生物屏障，從而有效調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率、DCI積分均高于對(duì)照組，GerdQ評(píng)分低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療改善患者反酸、腹痛等臨床癥狀，增強(qiáng)食管體部收縮功能；本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組雙歧桿菌數(shù)量高于對(duì)照組，腸桿菌、腸球菌數(shù)量低于對(duì)照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療可促進(jìn)患者腸道菌群改善。

RE為一種炎癥性消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制與炎癥因子水平變化密切相關(guān)，IL-6為一種促炎癥因子，主要由成纖維細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌而來(lái)，可通過(guò)誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞抗體釋放，促使T淋巴細(xì)胞增殖、分化，進(jìn)而使炎癥細(xì)胞聚集于局部病變部位，加劇局部炎癥反應(yīng)；IL-8為一種由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌而來(lái)的趨化因子，當(dāng)其水平升高時(shí)，可進(jìn)一步增強(qiáng)促炎效應(yīng)，加劇患者臨床癥狀；IL-10為一種多細(xì)胞源、多功能抗炎因子，由T淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞分泌而來(lái)，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，直接或間接性抑制消化系統(tǒng)中促炎癥因子分泌、釋放[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組IL-6、IL-8水平均低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療可減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。

綜上可知，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療伴SIBO陽(yáng)性RE患者的臨床療效顯著，可有效改善機(jī)體炎癥反應(yīng)及食管體部收縮功能，調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)一步減少患者疾病發(fā)作頻率，促進(jìn)其癥狀改善。

1 李勉力,張偉健,郭玲瓏,等.沃諾拉贊對(duì)比質(zhì)子泵抑制劑治療反流性食管炎有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2021,24(6):81-86.

2 張長(zhǎng)青,張葵玲,王育斌,等.米曲菌酶聯(lián)合伊托必利輔助治療慢性胃炎伴反流性食管炎的療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2019,36(12):112-116.

3 宋茜雯.艾司奧美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療難治性胃食管反流病患者的療效[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2019,23(3):78-81.

4 樊凱麗,李廷荃,王雁彬,等.順胃降逆方對(duì)復(fù)發(fā)反流性食管炎患者食管黏膜p16蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2019,26(6):24-27.

5 李翠蓮,劉霞,劉巧梅,等.清胃順氣湯治療小兒氣郁型反流性食管炎療效及對(duì)患者PGE2、MOT的影響[J].陜西中醫(yī),2019,40(6):781-783.

6 孫宇新,黃慧.奧美拉唑治療特發(fā)性肺纖維化相關(guān)咳嗽的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2019,42(10):770-770.

7 賀海波,李小琴,李小妹,等.木瓜總?cè)坪蛫W美拉唑聯(lián)用對(duì)吲哚美辛誘導(dǎo)大鼠胃潰瘍的治療作用研究[J].中國(guó)中藥雜志,2019,44(11):160-169.

8 陸燕.質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)與臨床合理用藥探討[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2020,12(3):112-113.

9 陳愛(ài)方,田霞,韓崢,等.質(zhì)子泵抑制劑與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的相關(guān)性及雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊療效觀察[J].臨床消化病雜志,2019,31(3):159-162.

10 周燁,李庭贊,張雪梅,等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性消化性潰瘍的臨床研究[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2019,24(7):780-783.

11 陳霞,石益海,朱嬋艷,等.自擬和中健脾湯結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法對(duì)反流性食管炎患者胃腸動(dòng)力學(xué)及炎性細(xì)胞因子水平的影響[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志,2020,42(3):213-216.

12 李萬(wàn)瑀.胃酸中和劑聯(lián)合康復(fù)新液對(duì)反流性食管炎患者血清胃泌素,胃動(dòng)素及炎性因子的影響[J].貴州醫(yī)藥,2019,43(3):71-73.

Clinical effect of Bifidobacterium triple viable capsule in the treatment of patients with SIBO positive reflux esophagitis

He Rui-li1, Liu Zhan-guo1, Zhang Ruim-in1, Xiao Dan2

(1. The First Department of Internal Medicine, Shangcai County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhumadian 4638001, Henan, China; 2. Department of Oncology, Nanyang Nanshi Hospital, Nanyang 4730312, Henan, China)

To observe the clinical efficacy of Bifidobacterium triple viable capsules in the treatment of reflux esophagitis (RE) with positive small intestinal bacterial overgrowth (SIBO).A total of 72 patients with SIBO-positive RE who were admitted to our hospital (from August 2019 to December 2020) were selected and divided into control group (36 cases) and observation group (36 cases) according to different treatment plans. Both groups were given conventional treatment. The control group was treated with omeprazole enteric-coated tablets, and the observation group was treated with bifidobacterium triple viable capsules on the basis of the control group. To compare and analyze the clinical efficacy of the two groups, the gastroesophageal reflux disease questionnaire score (GerdQ score), distal esophageal contraction score (DCI score), changes in intestinal flora (Bifidobacterium, Enterobacter, Enterococcus), levels of inflammatory factors [Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-10 (IL-10).The total effective rate of the two groups after treatment was compared. The observation group was higher than the control group (P<0.05); after treatment, the Gerd Q score of the observation group was lower than the control group, and the DCI score was higher than that of the control group (P<0.05); The number of bifidobacteria in the observation group was higher than that of the control group, and the number of Enterobacter and Enterococcus was lower than that of the control group (P<0.05); after treatment, the levels of IL-6 and IL-8 in the observation group were lower than those of the control group, and the levels of IL-10 Higher than the control group (P<0.05).Bifidobacterium triple viable capsules are effective in treating patients with SIBO-positive RE, which can effectively reduce the body's inflammatory response, improve the environment of the intestinal flora, enhance the contractile function of the patient's esophagus, and promote the improvement of the condition.

Bifidobacterium triple viable capsules; Small intestinal bacterial overgrowth; Reflux esophagitis

·PROGRESS·

Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients

Robert L Gottlieb, et al.

Background: Remdesivir improves clinical outcomes in patients hospitalized with moderate-to-severe coronavirus disease 2019 (Covid-19). Whether the use of remdesivir in symptomatic, nonhospitalized patients with Covid-19 who are at high risk for disease progression prevents hospitalization is uncertain.

Methods: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving nonhospitalized patients with Covid-19 who had symptom onset within the previous 7 days and who had at least one risk factor for disease progression (age ≥60 years, obesity, or certain coexisting medical conditions). Patients were randomly assigned to receive intravenous remdesivir (200 mg on day 1 and 100 mg on days 2 and 3) or placebo. The primary efficacy end point was a composite of Covid-19-related hospitalization or death from any cause by day 28. The primary safety end point was any adverse event. A secondary end point was a composite of a Covid-19-related medically attended visit or death from any cause by day 28.

Results: A total of 562 patients who underwent randomization and received at least one dose of remdesivir or placebo were included in the analyses: 279 patients in the remdesivir group and 283 in the placebo group. The mean age was 50 years, 47.9% of the patients were women, and 41.8% were Hispanic or Latinx. The most common coexisting conditions were diabetes mellitus (61.6%), obesity (55.2%), and hypertension (47.7%). Covid-19-related hospitalization or death from any cause occurred in 2 patients (0.7%) in the remdesivir group and in 15 (5.3%) in the placebo group (hazard ratio, 0.13; 95% confidence interval [CI], 0.03 to 0.59; P = 0.008). A total of 4 of 246 patients (1.6%) in the remdesivir group and 21 of 252 (8.3%) in the placebo group had a Covid-19-related medically attended visit by day 28 (hazard ratio, 0.19; 95% CI, 0.07 to 0.56). No patients had died by day 28. Adverse events occurred in 42.3% of the patients in the remdesivir group and in 46.3% of those in the placebo group.

Conclusions: Among nonhospitalized patients who were at high risk for Covid-19 progression, a 3-day course of remdesivir had an acceptable safety profile and resulted in an 87% lower risk of hospitalization or death than placebo. (Funded by Gilead Sciences; PINETREE ClinicalTrials.gov number, NCT04501952; EudraCT number, 2020-003510-12.).

N Engl J Med . 2021 Dec 22.

作者簡(jiǎn)介：何瑞麗，女，副主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)院內(nèi)科臨床工作，Email：edvfi596@163.com。

10.1056/NEJMoa2116846.

（2021-9-4）