如何優(yōu)化心力衰竭合并感染患者的抗菌藥物治療策略〔1〕

鄭文燦，葉偉

(曲靖市第一人民醫(yī)院，云南 曲靖 655000)

心力衰竭(HF)是指心肌收縮功能或舒張功能下降，心臟負(fù)荷、外周血管阻力增加、心排出量急劇下降的心臟疾病，起病急、病情進(jìn)展迅速[1-2]。感染是引發(fā)HF的常見誘因，同時(shí)HF患者合并感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)高。由于HF患者血流動(dòng)力學(xué)變化可導(dǎo)致抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)的變化，因此，該類患者需進(jìn)行個(gè)體化抗感染治療。

1 HF的流行病學(xué)特點(diǎn)和高危因素

隨著年齡的增長(zhǎng)，心力衰竭患者的發(fā)病率和病死率逐漸升高。國(guó)外研究表明[3]：70 歲以上老年人的患病率可超過(guò)10%，其整體預(yù)后較差，1 年病死率超過(guò)50%，5 年病死率超過(guò)66%，10 年病死率高達(dá)90%。因此，HF成為21世紀(jì)最重要的心血管疾病。除年齡外，女性、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病、心房顫動(dòng)、呼吸衰竭、腎功能不全等均是HF發(fā)生的高危因素[4]。

2 HF致感染的機(jī)制

呼吸道感染是心力衰竭最常見、最重要的并發(fā)癥。心力衰竭患者心肌收縮功能明顯下降，使射血能力降低，導(dǎo)致心包積血，同時(shí)由于左心室舒張障礙，靜脈回心血量下降，導(dǎo)致肺部淤血，引起支氣管黏膜充血和水腫等病理性改變，同時(shí)由于肺部分泌物淤積，微生物生長(zhǎng)繁殖，容易出現(xiàn)肺部感染[5]；長(zhǎng)期感染可導(dǎo)致機(jī)體循環(huán)障礙、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能受損，亦可出現(xiàn)其他部位感染[6]。

3 HF患者病原菌感染的類型及其藥物選擇

陳婉婉等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HF患者致病菌以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌為主。黃英等[8]研究表明，以呼吸道感染為主，其次為泌尿道和消化道感染，其病原菌以大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌為主。分析其原因?yàn)椋琀F患者通常為合并糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病的老年患者。針對(duì)該類人群，需考慮以革蘭陰性菌為主的致病菌感染，指南推薦給予青霉素/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢菌素/酶抑制劑復(fù)合物、頭孢霉素類、氧頭孢烯類，必要時(shí)可聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸氟喹諾酮類[9]。

4 HF對(duì)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響

出現(xiàn)HF時(shí)，每搏輸出量、心排血量和心臟指數(shù)等降低，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足，其血流動(dòng)力學(xué)障礙導(dǎo)致機(jī)體組織器官灌注不足，使抗菌藥物的PK/PD發(fā)生變化[10]。心力衰竭合并腎功能不全時(shí)，對(duì)經(jīng)腎臟代謝比例(FR)>0.7的藥物影響較大；合并肝功能不全時(shí)，對(duì)FR<0.3的藥物影響較大[11]。同時(shí)，HF存在液體超負(fù)荷，會(huì)影響抗菌藥物的表官分布容積(Vd)，表現(xiàn)為肺水腫、臟器淤血、外周水腫及第三間隙積液等，引起Vd變化。此外，HF患者常合并低蛋白血癥。低蛋白血癥可導(dǎo)致機(jī)體免疫球蛋白合成障礙，使機(jī)體免疫功能下降，導(dǎo)致感染發(fā)生，使毛細(xì)血管通透性增加，加重滲液及組織水腫。血液中的抗菌藥物滲漏到組織間隙，使有效血藥濃度降低[12]。

5 優(yōu)化給藥方案需考慮的因素及策略

5.1 避免合并使用有心臟毒性的藥物

HF患者幾乎均患有器質(zhì)性心臟病，多有心律失常等基礎(chǔ)疾病，合并用藥較多，且部分患者還有肝腎功能不全?？咕幬镏委烪F合并感染的患者時(shí)應(yīng)充分評(píng)估其危險(xiǎn)因素，包括合并用藥、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能、心電圖等來(lái)權(quán)衡抗菌藥物方案的風(fēng)險(xiǎn)及受益?？梢餛-T間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)的常用抗菌藥物，包括大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及唑類抗真菌藥，部分頭孢菌素類藥物可致室性早搏及TdP，如：韓菲等[13]報(bào)道了1 例化膿性扁桃體炎患者口服頭孢呋辛酯片致頻發(fā)室性早搏；黃青麗[14]在對(duì)抗菌藥物致78 例患者心律失常的研究中發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑林、頭孢拉定是引起心律失常的主要藥物。因此，使用上述藥物時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖及電解質(zhì)濃度，控制抗菌藥物的濃度和滴速，減少合并用藥；當(dāng)心電圖校正Q-T間期>500 ms，或較基線延長(zhǎng)60 ms以上時(shí)需警惕潛在危險(xiǎn)，重新評(píng)估治療方案，并監(jiān)測(cè)心電圖至恢復(fù)正常[15]。

5.2 依據(jù)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案

目前，HF合并感染患者的抗菌藥物PK/PD臨床研究資料較少，僅限于重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的個(gè)別研究[16]。對(duì)于心輸出量降低，尤其是伴器官、外周組織低灌注的HF患者，抗菌藥物清除率下降，藥物谷濃度升高，推薦適當(dāng)減少抗菌藥物的劑量以避免藥物蓄積導(dǎo)致不良反應(yīng)。對(duì)于經(jīng)過(guò)雙通道排泄的藥物或非酶途徑代謝和腎排泄較少的藥物，如頭孢曲松、莫西沙星、利奈唑胺等，藥物蓄積情況則相對(duì)較少，可不予調(diào)整。其次，HF合并低蛋白血癥及組織水腫時(shí)，親水性抗菌藥物的Vd增大，常規(guī)劑量難以達(dá)到有效血藥濃度，應(yīng)調(diào)整劑量，并應(yīng)用首劑負(fù)荷量以盡快使血藥濃度達(dá)到目標(biāo)值。親脂性抗菌藥物由于本身Vd較大，低蛋白血癥對(duì)其Vd影響較小，用藥時(shí)無(wú)需調(diào)整。不同抗菌藥物的Vd及在HF患者中Vd的變化見表1。

表1 常見抗菌藥物的Vd及HF患者抗菌藥物Vd變化情況

5.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)與個(gè)體化給藥方案

HF患者通常為老年患者，同時(shí)可合并肝腎功能不全或低蛋白血癥，上述因素使藥物的清除率、半衰期等參數(shù)變化較大?！吨袊?guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》解讀[17]推薦：針對(duì)老年患者，特別是肝腎功能不全患者，為使血藥谷濃度維持在10～15 mg/L，需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，在確保臨床療效的同時(shí)減少腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生；替考拉寧蛋白結(jié)合率高，HF患者常合并低蛋白血癥，因此按照常規(guī)劑量給藥，低蛋白血癥可加速藥物的排泄，濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)與最低抑菌濃度(MIC)的比值(AUC0～24/MIC)未能達(dá)標(biāo)，往往導(dǎo)致抗感染治療的失敗，因此需同時(shí)增加負(fù)荷劑量和維持劑量[18]。HF患者還多合并使用血管活性藥物和利尿劑，亦可影響抗菌藥物的PK/PD，因此針對(duì)上述治療窗窄的抗菌藥物，不僅需要調(diào)整負(fù)荷劑量和維持劑量，同時(shí)需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，優(yōu)化抗菌藥物治療活性。

綜上所述，HF患者由于其病理生理學(xué)改變可影響抗菌藥物的PK/PD，抗感染治療中需綜合考慮藥物與機(jī)體的因素調(diào)整治療方案，對(duì)提高臨床療效、促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用具有重要意義。