特發(fā)性炎癥性肌病相關(guān)間質(zhì)性肺病的治療進展

陳婷，黃安斌

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

特發(fā)性炎癥性肌病(IIM)是一組以慢性非化膿性肌肉炎癥病變?yōu)樘攸c的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為肌痛、對稱性四肢近端肌肉無力，可累及呼吸、循環(huán)、免疫等多個系統(tǒng)，亞急性起病，女性多見。多發(fā)性肌炎(PM)與皮肌炎(DM)是IIM中最常見的臨床類型。間質(zhì)性肺炎(ILD)是肌炎最重要的全身并發(fā)癥，病情進展快，對激素治療不敏感，病死率高，這與患者生活質(zhì)量下降和預(yù)后不良密切相關(guān)。因此，DM/PM相關(guān)的ILD(DM/PM-ILD)的最佳管理在臨床實踐中對臨床醫(yī)生有重要意義。目前缺乏評估最佳治療方案的臨床研究，其證據(jù)基礎(chǔ)主要來自觀察性研究和病例報告。在臨床實踐中，DM/PM-ILD的管理需要認真評估疾病的嚴重程度和臨床亞型，包括ILD形式(急性、亞急性、慢性)，因為它們之間臨床表型存在很大的異質(zhì)性。近年來，治療IIM-ILD的常用藥物有了新的進展，最近研究強調(diào)了肌炎特異性自身抗體(MSA)的重要性，尤其是抗黑素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)和抗氨酰基tRNA合成酶(ARS)抗體，針對不同的自身抗體可選擇不同的治療策略。因此本文對近幾年DM/PM-ILD的治療作歸納總結(jié)，以期對臨床提供參考。

1 IIM-ILD治療現(xiàn)狀及進展

IIM-ILD的治療目前并沒有明確的共識指南。無論患者肺間質(zhì)化的分型如何，主要采用抗炎和(或)免疫抑制劑及抗纖維化治療，糖皮質(zhì)激素(GC)或GC加免疫抑制劑被認為是PM/DM-ILD治療的基石。

1.1 糖皮質(zhì)激素

口服潑尼松片1 mg·kg-1·d-1或靜脈滴注甲基潑尼松(每日1 000 mg，連續(xù)3～5 d)是DM/PM-ILD的一線治療方案。Shimojima等[1]報道，急性DM/PM-ILD患者只接受GC治療，與聯(lián)合用藥組(GC+免疫抑制劑)相比，病死率與不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故臨床上建議采用GC聯(lián)合免疫抑制劑治療急性DM/PM-ILD。對于慢性DM/PM-ILD患者，需要長期治療，而長期使用GC的耐受性差、易復(fù)發(fā)，加用免疫抑制劑是很常見的。Go等[2]給予47 例DM-ILD患者GC治療，試驗組(16 例)2周內(nèi)加用環(huán)孢素A(CsA)，對照組(31 例)則在5個月后加用。結(jié)果顯示，試驗組患者病死率更低。因此，早期加用免疫抑制劑對患者的預(yù)后與生存率有重要意義，患者一旦確診為DM/PM-ILD，需盡快加用免疫抑制劑。

1.2 免疫抑制劑

關(guān)于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)、環(huán)磷酰胺(CYC)、霉酚酸脂(MMF)及硫唑嘌呤(AZA)等治療PM/DM-ILD，主要是回顧性研究或病例報告。CsA和他克莫司(TAC)是針對T細胞活化的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。TAC是第二代CNI，與CsA相比，其抑制T細胞活化的能力高100倍。同時，TAC的血藥濃度更穩(wěn)定，劑量更容易調(diào)整，所以臨床上更傾向于使用TAC。研究[2]表明，TAC對CsA或CYC方案耐藥的DM/PM-ILD患者也是有效的。Sharma等[3]評估了美國的DM/PM-ILD患者隊列，并報告72%對常規(guī)治療(GC+AZA或MMF)無效的患者，接受TAC后肌肉力量和ILD有所改善。

Fujisawa等[4]最近開展了一項前瞻性研究，對58 例DM/PM-ILD患者分別采用GC+TAC和GC+CsA治療，比較了兩組療效。52周無進展生存率分別為87%和71%，這表明GC+TAC可能優(yōu)于GC+CsA。另外，服用TAC的DM/PM-ILD患者需要進行血藥濃度監(jiān)測，應(yīng)維持在5～20 ng/mL。

當肌炎較為嚴重，特別是全身器官如肺和心臟受累，標準的免疫抑制劑和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)不能控制病情時，CYC可作為治療升級。CYC主要用于治療重癥或難治性DM/PM-ILD，但長期使用存在膀胱癌風險，所以通常在使用6個月后換成其他免疫抑制劑，如AZA或MMF。環(huán)磷酰胺靜脈注射(IVCY)優(yōu)于口服，可減少藥物累積和降低不良反應(yīng)風險。Tsuji等[5]最近報道了一項單臂臨床試驗，以評估三聯(lián)療法(GC，CNI和IVCY)對抗MDA5抗體陽性的DM(aMDA5-DM)相關(guān)ILD患者的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療(大劑量GC和基于臨床狀況惡化逐步加用免疫抑制劑)的歷史對照組(33%)相比，免疫抑制方案組的12個月生存率(85%)有所提高。aMDA5-DM的患者巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲感染風險較高，是三聯(lián)療法主要的臨床問題，應(yīng)考慮積極預(yù)防。

MMF自20世紀90年代以來一直用于預(yù)防急性同種異體移植排斥反應(yīng)，近幾年在自身免疫性疾病相關(guān)肺間質(zhì)病變得到了越來越多的關(guān)注和使用。最近的一項回顧性研究評估了AZA和MMF對110 例IIM-ILD患者的療效，顯示兩者對肺功能與激素逐漸減量作用相似[6]。值得注意的是，AZA的不良事件多于MMF(33.3%和13.6%)，其中1 例患者由于不良反應(yīng)從AZA轉(zhuǎn)為MMF。在治療其他炎癥性疾病(例如全身性硬化癥)方面，與AZA相比，MMF具有更好的耐受性。因此MMF是一種有效、耐受性良好且不良反應(yīng)少的免疫抑制劑。

1.3 生物制劑

1.3.1 利妥昔單抗

利妥昔單抗(RTX)是針對B細胞并導致B細胞耗竭的人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體。一些研究[7-9]證明了RTX在DM/PM-ILD治療中的效果，特別是抗ARS抗體的患者。抗ARS抗體的患者可表現(xiàn)出相似的臨床特征，包括ILD、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和技工手，被稱為抗合成酶綜合征(ASS)。Doyle等[6]回顧性分析了接受RTX治療的25 例復(fù)發(fā)或進行性ASS-ILD患者，采用RTX治療后，大多數(shù)患者隨訪1年和3年后，其肺部CT和肺功能均達到穩(wěn)定或改善。此外，最近的回顧性研究也證明了RTX在aMDA5-DM相關(guān)ILD患者中的有效性。Ge等[8]回顧性分析11 例aMDA5-DM相關(guān)ILD患者，包括8 例快速進展型間質(zhì)性肺病(RPILD)患者，發(fā)現(xiàn)8 例患者接受RTX治療后肺功能和高分辨CT(HRCT)改善，同時CD4+T淋巴細胞增加，血清鐵蛋白降低。ILD的改善時間通常是RTX給藥后1～3個月。此外，發(fā)現(xiàn)低劑量組(每周100 mg，共4周)的療效與常規(guī)劑量(分別于第1天、半個月后靜脈注射375 mg/m2)相當，但是感染風險比常規(guī)劑量組低至少50%，因此，從這個角度出發(fā)，建議對aMDA5-DM患者進行低劑量RTX治療。此外，已經(jīng)進行了一項前瞻性隨機對照試驗，比較了RTX和CYC作為結(jié)締組織病相關(guān)ILD(CTD-ILD)的一線治療的療效(RECITAL研究)[9]，發(fā)現(xiàn)RTX可能用于治療難治性和快速進展型ILD患者。

1.3.2 托法替尼

托法替尼(TOF)是一種非選擇性的Janus激酶抑制劑，可阻斷多種細胞因子信號傳導，快速阻止細胞因子風暴，最早用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎。RPILD的特征是多種細胞因子的過度產(chǎn)生，尤其是aMDA5抗體患者。常規(guī)的免疫抑制療法不足以阻止ILD的快速進展，可通過干擾JAK依賴性信號傳導途徑減少并發(fā)癥。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)支持[10-12]在aMDA5-DM相關(guān)ILD患者中使用TOF。Kurasawa等[10]給予5 例預(yù)后不良且對免疫抑制療法無反應(yīng)的aMDA5-DM相關(guān)ILD患者TOF(每日10 mg)治療，TOF組患者的呼吸困難癥狀改善優(yōu)于對照組，生存率明顯高于對照組，但治療過程中出現(xiàn)了嚴重的病毒感染，這表明TOF可能是治療難治性aMDA5-DM相關(guān)ILD的潛在候選藥物。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院一項單中心、前瞻性研究[13]評估了TOF對aMDA5-DM相關(guān)ILD患者的治療效果，納入50 例DM-ILD患者，其中18 例接受了GC與TOF聯(lián)合治療，其6個月生存率明顯高于對照組(100%和78%)，肺功能、HRCT表現(xiàn)也有顯著改善。在肺功能嚴重失代償之前，早期使用JAK抑制劑可能有效。Conca等[14]描述了一名抗Jo-1(+)，抗MDA5(-)RPILD的女性患者在接受常規(guī)免疫抑制方案、血液灌流及IVIG后，仍出現(xiàn)嚴重的呼吸窘迫，加用TOF后，呼吸功能和影像學特征發(fā)生了戲劇性變化，證實Janus激酶信號傳導途徑與RPILD的發(fā)病機制密切相關(guān)，而與自身抗原無關(guān)。

1.3.3 巴利昔單抗

巴利昔單抗是抗IL-2Rα的人-鼠嵌合單克隆抗體。IL-2Rα很少在未刺激的淋巴細胞上表達，但是在自身免疫性疾病中卻有所增加。IL-2Rα被認為與DM的活動有關(guān)，強調(diào)了活化的淋巴細胞在疾病發(fā)病機制中的作用。因此，靶向IL-2Rα可能是激素難治性DM相關(guān)RPILD新的治療方法。Zou等[15]報告了4 例aMDA5-DM相關(guān)ILD患者，即使在三聯(lián)治療中仍進展為RPILD，加入巴利昔單抗(每次20 mg，一周1次，共2次)治療后，其中3 例對巴利昔單抗的進一步治療有反應(yīng)，HRCT評分、血清鐵蛋白、肺功能均好轉(zhuǎn)，而1 例患者死亡。表明，靶向活化的淋巴細胞治療可有效控制DM相關(guān)RPILD。目前，巴利昔單抗在IIM-ILD中的研究比較有限，需要進一步研究。

1.4 靜脈注射免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白可迅速提高患者血液中的IgG水平，增強機體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能。然而，由于其用于DM/PM-ILD患者的治療效果相對有限，治療成本過高，且存在血液傳播性疾病風險等，所以禁止將其用于一線治療或長期治療，只作為其他藥物治療無效時的搶救用藥。Huapaya等[16]回顧性分析了17 例急性DM/PM-ILD患者，其中14 例為難治性，給予IVIG方案(0.4 g·kg-1·d-1，每月連續(xù)5 d，共6個月)，隨著時間的推移，患者的用力肺活量、一氧化碳彌散量明顯提升，GC逐漸減量，表明難治性DM/PM-ILD患者對IVIG有反應(yīng)。因此，IVIG在某些情況下可能是難治性DM/PM-ILD的有效搶救療法。

1.5 血漿置換

血漿置換(PE)是一種通過大量去除致病性物質(zhì)(例如循環(huán)抗體、細胞因子和免疫復(fù)合物)來治療各種疾病的治療方法，已被公認為是難治性或嚴重自身免疫性疾病的治療選擇。最近的回顧性研究[17]證明PE有望成為aMDA5-DM相關(guān)RPILD的有效輔助治療方法。Abe等[17]回顧了10 例對強化免疫抑制治療無效的aMDA5-DM相關(guān)RPILD患者，有6 例接受了PE(PE組)，4 例未接受(非PE組)，PE組1年生存率明顯高于非PE組(100%和25%)。Shirakashi等[18]回顧性分析了接受強化免疫抑制治療的38 例aMDA5-DM相關(guān)RPILD患者，有13 例進展為低氧血癥，其中8 例接受了PE，5 例(63%)存活，而5 例未經(jīng)PE治療的患者死亡。由于在aMDA5-DM相關(guān)ILD中已有血漿置換引起的急性肺損傷的報道，因此應(yīng)謹慎使用[19]。所以，在有急性肺損傷風險的情況下，我們應(yīng)該仔細評估患者接受PE治療的安全性。

1.6 抗纖維化劑

根據(jù)多個隨機對照試驗的結(jié)果，吡非尼酮(PFD)和尼達尼布兩種抗纖維化藥物已成為全球特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者的金標準治療方法。盡管目前CTD-ILD的臨床試驗證據(jù)很少，但仍推測抗纖維化藥物似乎對難治性CTD-ILD患者有效。

1.6.1 吡非尼酮

PFD是一種新型的口服抗纖維化藥物，通過調(diào)節(jié)或抑制某些因子，抑制成纖維細胞的生物學活性，減少細胞增殖和基質(zhì)膠原合成。除具有抗纖維化特性外，PFD還有顯著的抗炎作用。Li等[20]在中國開展的一項小型的前瞻性研究中，30 例DM-RPILD患者給予PFD加常規(guī)免疫抑制治療，并同時回顧性選擇27 例未經(jīng)PFD治療的患者作為對照組，發(fā)現(xiàn)PFD聯(lián)合治療組的病死率更低(36.7%和51.9%)。此外，亞組分析表明，PFD治療對急性ILD患者的生存率(疾病持續(xù)時間<3個月)沒有影響；而對亞急性ILD患者(病程3～6個月)，PFD組有更高的生存率(90.0%和44.4%)。推測亞急性ILD患者比急性ILD患者更有可能從PFD治療中獲益。值得注意的是，PFD在慢性IPF中發(fā)揮治療作用需要數(shù)周至3個月。在急性肺損傷階段，PFD起效慢，這與PFD無法降低急性IPF惡化風險的結(jié)果一致。目前仍需要更大的、隨機對照的、前瞻性的臨床試驗來驗證結(jié)果。PFD相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)包括疲勞、胃腸道癥狀、皮疹等，通常是輕度或中度的，劑量減少或停藥后可迅速恢復(fù)。

1.6.2 尼達尼布

尼達尼布是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制肺纖維化。之前對IPF、硬皮病相關(guān)ILD、類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD、過敏性肺炎和矽肺等纖維化ILD表現(xiàn)的動物模型進行研究發(fā)現(xiàn)，無論何種觸發(fā)因素，尼達尼布都具有抗纖維化作用[21]。Nakashima等[22]報道了1 例抗EJ抗體陽性的皮肌炎患者，在上半年出現(xiàn)了急性ILD復(fù)發(fā)，給予強化免疫治療后，第13天開始使用尼達尼布(每日200 mg)作為序貫治療。出院后隨訪3個月，ILD未復(fù)發(fā)。此外，最近我國一項針對IIM-ILD的回顧性研究表明，使用尼達尼布治療的患者生存率更高，而RPILD的發(fā)生率較低[23]。這些研究支持在IIM-ILD急性期中加用尼達尼布，尤其是抗EJ抗體陽性的患者。復(fù)發(fā)是皮質(zhì)類固醇迅速減量的一個主要問題，因此，我們認為，將尼達尼布與皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑聯(lián)合用藥有可能預(yù)防ILD復(fù)發(fā)。使用尼達尼布時，最常見的不良反應(yīng)是肝毒性和各種胃腸道反應(yīng)，可能需要及早終止治療。建議使用低初始劑量(每日200 mg)的尼達尼布來避免因不良反應(yīng)而提前終止治療。

1.7 肺移植

在IIM-ILD患者中，很少有肺移植病例報道。實際上，1995年—2015年全世界所有肺移植患者中不到1%是CTD-ILD患者[24]。研究[25]表明，這些患者移植后結(jié)局與非CTD患者無明顯差異，因此可以將CTD患者視為肺移植候選者。在最近的病例報告中，Huang等[26]報道了經(jīng)所有免疫抑制治療無效并開始移植前體外膜氧合(ECMO)支持的4 例患者，最終在雙側(cè)肺移植后至少存活了12個月。對于那些雖然采取了免疫抑制和機械通氣支持，但仍因缺氧而進一步惡化的患者而言，肺移植是唯一挽救生命的措施。移植后，用GC，MMF和TAC進行維持治療，既適合移植抗排斥反應(yīng)，也適合自身免疫性ILD。

2 針對不同抗體的治療策略

近年來一批新的肌炎自身抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，其與不同的臨床表型相關(guān)，作為疾病診斷和預(yù)后標志物的價值受到關(guān)注，對于初始治療方案的選擇也有積極意義。

2.1 抗MDA5抗體陽性IIM-ILD

抗MDA5抗體是目前公認的新型肌炎特異性自身抗體(MSAs)，與臨床無肌病性皮肌炎(CADM)有關(guān)。研究[26]報道，抗MDA5抗體陽性的DM患者常合并ILD和RPILD，往往治療困難，病死率高。目前已達成共識，即從開始就采用三聯(lián)療法，但6個月病死率仍高達50%。此外，TOF聯(lián)合GC最近已被證明是aMDA5-DM相關(guān)RPILD早期的有效治療方法。因為接受TOF治療的患者6個月生存率顯著高于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療的對照組(100%和78%)。有必要進行進一步的研究以確定TOF在aMDA5-DM相關(guān)RPILD初始治療中的作用。當患者病情惡化、對治療反應(yīng)不足時，應(yīng)采取一些搶救療法，例如添加RTX，PE等。肺移植可作為IIM-ILD患者的最后治療方法。對于抗MDA5抗體陽性的患者，即使是那些患有輕度間質(zhì)性肺疾病的患者，也應(yīng)從GC和二線免疫抑制劑(TAC，MMF)的治療開始，并密切隨訪。當發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病進展時，應(yīng)立即開始三聯(lián)治療。

2.2 抗ARS抗體陽性的IIM-ILD

在35%～50%的DM/PM-ILD患者中可以檢測到抗ARS抗體[27]。已鑒定出八種類型的特異性抗ARS抗體(Jo-1，PL-7，PL-12，EJ，OJ，KS，Zo和Ha)。在ASS中，與其他的ARS亞型相比，ILD在抗PL-7和抗PL-12陽性患者中更為普遍。此外，具有不同類型抗ARS抗體的患者具有獨特的特征和預(yù)后?？笿o-1抗體陽性已被證明具有良好的預(yù)后價值，而抗PL-12和抗PL-7的存在往往與嚴重的ILD相關(guān)。研究[28]表明，ASS-IIM相關(guān)ILD患者對GC治療反應(yīng)良好，并有相對良好的預(yù)后，90%實現(xiàn)了五年存活率。然而，GC單獨處理有時會導致ILD復(fù)發(fā)。因此，通常在ASS-IIM相關(guān)ILD患者中進行GC加免疫抑制劑(TAC，CsA，MMF或AZA)的聯(lián)合治療，以實現(xiàn)長期的良好疾病控制。

2.3 其他

在沒有任何類型的MSA的慢性ILD中，GC加免疫抑制劑或單獨使用GC可能是初始治療的候選藥物。如果ILD穩(wěn)定超過3個月沒有任何進展，那么仔細的隨訪可能是管理的選擇之一。

3 小 結(jié)

因為ILD是DM/PM-ILD死亡的主要原因，所以DM/PM患者的ILD管理需要仔細評估疾病的嚴重程度和預(yù)后因素，并對患者密切隨訪。最近的研究強調(diào)了MSA狀態(tài)，尤其是抗MDA5抗體和抗ARS抗體對于評估臨床表型和選擇DM/PM-ILD初始治療方案極其重要。目前IIM-ILD患者總體病死率仍然很高，迫切需要更加有效和高水平且經(jīng)證實的治療方案。