抗磷脂綜合征在復發(fā)性流產中的研究進展

王迪，向林彪，楊樹德，謝寶元，王文久

(蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

抗磷脂綜合征(APS)是一組由抗磷脂抗體(aPLs)引起的血栓形成或不良妊娠結局的臨床綜合征。我國把與同一配偶連續(xù)發(fā)生2 次或2 次以上妊娠28 周前的胎兒丟失定義為復發(fā)性流產(RSA)。APS能引起嚴重的產科并發(fā)癥，RSA就是APS女性常見的臨床癥狀。本文對APS的診斷、引起RSA的機制及治療作一綜述。

1 APS

1.1 APS的定義

APS是一類以反復動靜脈血栓形成或病理妊娠為特點并且以aPLs[包括狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(aCL)、抗β2糖蛋白1(β2-GP1)抗體]為持續(xù)陽性的自身免疫性疾病[1]，每年發(fā)病率為2/10萬，患病率為50/10萬[2]。APS可獨立發(fā)病，也可繼發(fā)于其他自身免疫性疾病(尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，因此分為原發(fā)性和繼發(fā)性。如果是以血栓形成為結局則是血栓性APS，若以病理妊娠為結局則稱為產科APS。APS與不良妊娠結局密切相關，在5%～20%的RSA患者中可以檢測出aPLs[3]，經過治療后其再次妊娠活產率可提高。

1.2 APS的診斷標準

依據Miyakis等[4]2006年修訂的Sapporo標準，APS的診斷必須同時滿足至少一項臨床和一項實驗室標準。臨床癥狀：第一，血栓形成。通過影像學或組織病理學證實，任何組織或器官發(fā)生一種或多種動靜脈血栓形成。第二，病理妊娠。妊娠10 周及以上形態(tài)正常的胎兒不明原因死亡的次數超過1次及以上；妊娠34 周前因早發(fā)型重度子癇前期或胎盤功能不全所致形態(tài)正常的胎兒早產的次數超過1 次及以上；連續(xù)超過3 次及以上的無法解釋的妊娠10 周前的流產，并且排除了母體解剖、激素以及雙親染色體異常因素。

實驗室標準：第一，超過2 次及以上檢測到LA陽性，且每次檢測間隔時間超過12周及以上。第二，超過2 次及以上檢測到IgG/IgM型的aCL陽性且滴度達到正常人群水平的99%以上，每次檢測間隔時間超過12 周及以上。第三，超過2 次及以上檢測到IgG/IgM型的抗β2-GP1抗體陽性且滴度達到正常人的99%以上，每次檢測間隔時間超過12 周及以上。

以上是典型APS的診斷標準，目前有學者提出非典型APS的概念：臨床表現典型，但檢測aPLs間歇性陽性；aPLs陽性，但臨床表現不典型(如2次不明原因的妊娠小于10周的流產，非連續(xù)3次或3次以上的不明原因流產)；aPLs實驗室指標不滿足中、高滴度陽性，僅是低滴度陽性[5]。盡管這些癥狀和實驗室指標達不到目前APS的診斷標準，但有證據表明它與不良妊娠有著重要聯系[6]。在復發(fā)性流產患者中，aPLs低滴度陽性率可達15%[7]。研究顯示[8]，對于產科并發(fā)癥而言，aPLs低滴度陽性的患者與明確診斷產科APS的患者無明顯差異，都需要治療來改善妊娠結局?，F在的實驗室標準使用的都是標準抗體，但隨著對APS認識的不斷加深，目前的實驗室指標已經不能滿足疾病診斷的需要，因此建議使用非標準抗體。目前發(fā)現的非標準aPLs有20多種，其中抗β2糖蛋白1結構域1抗體、抗磷脂酰乙醇胺(PE)抗體、抗膜聯蛋白A5抗體對提示疾病的價值受到了人們的關注[9]?？功?糖蛋白1結構域1抗體能單獨引起血栓，在一定程度上與APS的臨床表現相關[10]?？筆E抗體也與RSA有關[11]，抗PE抗體陽性率在APS患者中高達43%，尤其是在反復流產的患者中達23.0%～31.7%[9]，盡管沒有確鑿的證據將抗PE抗體作為診斷APS的標準，但在“血清學陰性”APS中檢測抗PE抗體有重要價值[12]?？鼓ぢ摰鞍譇5抗體與APS臨床表現的相關性尚有爭議[13]，但大多數研究表明它與反復流產有關。

2 APS導致復發(fā)性流產的機制

APS引起復發(fā)性流產的機制復雜多樣，目前還沒有完全明確，可能的發(fā)病機制有以下幾種。

2.1 抗磷脂抗體激活內皮細胞和血小板

內皮細胞在維持機體凝血和抗凝血平衡中發(fā)揮著重要作用，生理情況下以抗凝為主，血小板是機體凝血過程中的關鍵物質。aPLs與內皮細胞表面的磷脂結合，導致內皮細胞破壞，釋放出炎癥因子和組織因子等aPLs啟動凝血途徑。研究發(fā)現[14]，把aPLs陽性的復發(fā)性流產患者的血清加入體外培養(yǎng)的內皮細胞中，可釋放出大量的凝血調節(jié)蛋白?？乖贵w復合物與血小板表面的受體結合，使血小板黏附聚集增加的同時釋放血栓烷素2(TXA2)。這兩方面因素共同引起血栓的形成，血栓形成使胎盤血流量減少，胎盤正常的屏障和物質交換功能減弱，胚胎無法正常發(fā)育，最終導致了流產或死胎。但也有研究在APS患者的胎盤中沒有檢測到血栓[8]。

2.2 補體過度激活

補體是保證機體免受病原體侵襲的重要保護機制，但有些情況會引起自我殺傷。在正常情況下免疫系統(tǒng)不會攻擊自身組織，這是因為機體自身的細胞表達補體抑制蛋白，這樣可以避免自身細胞遭受損傷，aPLs與自身抗原結合后形成免疫復合物，通過經典途徑激活補體，產生補體片段。C3，C5的活化是補體通路的中間環(huán)節(jié)，活化的C5a片段與炎癥相關細胞如巨噬細胞、單核細胞細胞膜上的受體結合，導致炎癥因子的釋放，促進機體凝血過程，同時炎癥因子可破壞內皮細胞，激活血小板，造成血栓形成。補體的過度激活會損傷蛻膜，并且因補體激活使炎性細胞聚集、活化，從而破壞胎盤組織。補體激活形成的膜攻擊復合物會導致滋養(yǎng)層細胞溶解死亡。在一項研究中發(fā)現[15]，與人工流產患者相比，APS引起自發(fā)流產的患者血漿中C5a水平明顯升高，同時蛻膜中補體抑制蛋白較人工流產患者少。有文獻表明[16]，在APS患者中補體抑制蛋白H因子的自身抗體水平升高。有人認為抑制胎盤部位補體片段的產生會減少由aPLs介導的血栓形成和妊娠并發(fā)癥[17]。

2.3 APS影響胎盤的形成

β2-GP1與aPLs形成復合物與滋養(yǎng)層細胞的磷脂酰絲氨酸結合，影響了胚胎滋養(yǎng)層的進一步浸潤及植入，導致胎盤功能缺陷，減少了人絨毛膜促性腺激素的合成和分泌[14]。滋養(yǎng)層細胞分化受到干擾，aPLs還抑制了血管內皮生長因子的分泌，使子宮血管形成受限[9]，最后導致病理妊娠。

3 APS合并復發(fā)性流產的治療

3.1 阿司匹林聯合低分子肝素

阿司匹林是一種環(huán)氧化酶抑制劑，對RSA的治療有一定作用。阿司匹林與血栓形成的關系與劑量有關，小劑量阿司匹林可抑制前列腺素合成酶活性，使血小板血栓素A2的合成減少，因而減弱了血小板血栓素A2誘發(fā)的血小板聚集和黏附。小劑量阿司匹林可以通過抑制血栓的形成，改善胎盤血流量，從而保證胎兒正常發(fā)育[18]。由于阿司匹林的連續(xù)使用影響了前列腺素的合成，引起產程增加等不良反應。一項動物試驗表明[19]，阿司匹林對小鼠有一定的致畸作用，增加了胎兒動脈狹窄、產后出血的風險，對母嬰預后有不良影響，患者對阿司匹林治療的接受度下降。低分子肝素之所以有抗凝效果，是因為其使凝血因子Xa以及凝血酶Ⅱa的活性降低，從而起到消炎、抑制血栓形成的功效。另外低分子肝素促進血管內皮細胞增殖，降低血液黏稠度，使胎盤血流增加，改善產婦的妊娠功能[20]。同時，低分子肝素還具有免疫調節(jié)和增強滋養(yǎng)細胞侵襲能力的作用。研究結果顯示[21]，皮下注射低分子肝素能夠極大地改善妊娠結局，提高保胎成功率，對RSA的治療有較好的效果。阿司匹林聯合低分子肝素治療APS合并RSA具有較高的安全性，能夠改善激素水平和免疫狀態(tài)，有效改善妊娠結局[22]。建議對aPLs陽性伴無血栓形成史的RSA或aPLs陽性伴無血栓形成史的有先兆子癇和/或中晚期胎兒死亡的患者應用小劑量阿司匹林聯合低分子肝素；aPLs陽性伴有血栓形成史的患者應用小劑量阿司匹林聯合肝素治療。目前對于aPLs陽性婦女的產后管理：無血栓史患者在產后6周使用低分子肝素，有血栓史患者產后立即恢復使用華法林或低分子肝素[23]。

3.2 硫酸羥氯喹聯合抗凝藥物

硫酸羥氯喹能有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等風濕免疫性疾病，安全有效且耐受性良好，可用于妊娠婦女，若和其他抗風濕藥物聯合使用會進一步提高療效[24-25]。研究表明[26-28]，硫酸羥氯喹通過抑制抗β2-GP1抗體與磷脂的結合，抑制了GPⅡb/Ⅲa通路，阻斷了血小板的聚集和黏附，從而抑制血栓形成。硫酸羥氯喹聯合常規(guī)抗凝藥物更有效降低aCL抗體、抗β2-GP1抗體的IgG滴度及抗膜聯蛋白A5抗體滴度[29]。

3.3 潑尼松

潑尼松是腎上腺皮質激素類藥物，能通過抑制免疫系統(tǒng)功能治療相關免疫性疾病。潑尼松能抑制aCL活性，促進滋養(yǎng)層細胞分化。研究發(fā)現[30]，潑尼松與阿司匹林聯合治療APS合并復發(fā)性流產比單用阿司匹林效果更好。但也有文獻報道[31]，聯合潑尼松治療時產科并發(fā)癥可能增多，如胎膜早破、胎兒生長受限、妊娠高血壓等。長期使用會引起骨質疏松、糖尿病、高血壓等不良反應。

3.4 靜脈滴注免疫球蛋白

免疫球蛋白可有效抑制T細胞或NK細胞，在獨特型反應位點上競爭性抑制多種抗體受體，有效抑制補體的結合，激活和調節(jié)細胞因子的產生等。相關研究結果表明[32]，采用靜脈滴注免疫球蛋白治療APS合并復發(fā)性流產效果顯著，可以有效改善患者臨床癥狀，提高aPLs陰轉率，改善患者妊娠結局。為了進一步研究靜脈注射免疫球蛋白是否提高APS患者妊娠的成功率，將免疫球蛋白添加到肝素+阿司匹林中，發(fā)現加入免疫球蛋白后妊娠成功率未見顯著提高[33-34]。

4 討 論

目前，APS的診斷標準不能夠很好地滿足臨床需要，特別是對于那些血清學陰性的患者。在這類患者中，非標準aPLs的陽性率卻很高，有些在APS的診斷中體現出良好的診斷和預后價值，這啟示我們今后臨床工作中要注意非標準aPLs的檢測。不過，現在所有指南只推薦標準aPLs的篩查，對于非標準aPLs是否篩查未達成共識。在APS合并復發(fā)性流產的治療中主要是以抗凝治療為主，隨著對于APS導致復發(fā)性流產機制的深入研究，可能以后會圍繞機體免疫功能進行針對性治療。