維得利珠單抗誘導(dǎo)和維持炎癥性腸病療效Meta分析

尹碩鑫，張 濤，王舒萍，楊玉偉，陳遠(yuǎn)能

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000)

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)主要包括克羅恩病(Crohns disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)。在過(guò)去的數(shù)十年中，IBD的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]，尤其在亞洲最為明顯[2]。IBD的藥物治療主要包括如5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，以及包括抗腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)在內(nèi)的生物制劑[3-4]，英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗(Adalimumab，ADA)、戈美單抗和塞托利珠單抗，是首批被批準(zhǔn)用于IBD患者的生物制劑，并被用于治療對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不足的患者[4-6]。雖然抗TNF-α一直作為中重度IBD治療的基礎(chǔ)用藥，但超過(guò)30%的患者對(duì)初次抗TNF-α治療無(wú)反應(yīng)，并且隨著時(shí)間的推移，約有一半患者出現(xiàn)繼發(fā)性反應(yīng)喪失[7]。因此需要尋找耐藥性強(qiáng)，且治療效果好的藥物。維得利珠單抗(Vedolizumab，VDZ)是一種人源化的整合素拮抗劑，可以選擇性抑制整合素α4β7與黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1相互作用，從而阻斷淋巴細(xì)胞向腸道遷移來(lái)減輕腸道炎癥，并且在IBD患者中有較好的效果[8-9]。2021年，臨床指南推薦VDZ作為UC的二線治療，被用于未使用生物治療的UC，以及對(duì)傳統(tǒng)或抗TNF-α治療無(wú)效的UC或CD，并且在不受報(bào)銷(xiāo)限制的情況下可作為一線治療[10]。雖然VDZ在國(guó)外已應(yīng)用于臨床6年之久，但在我國(guó)上市卻不足一年。因此該Meta分析基于之前國(guó)外發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，總結(jié)了VDZ誘導(dǎo)和維持IBD的有效性和安全性的現(xiàn)有證據(jù)，為VDZ的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類(lèi)型為VDZ治療IBD的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。研究對(duì)象為經(jīng)內(nèi)鏡或組織學(xué)檢查明確診斷的中重度IBD患者。干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用VDZ，對(duì)照組采取安慰劑或其他生物制劑。結(jié)局指標(biāo)包括誘導(dǎo)期臨床反應(yīng)、誘導(dǎo)期臨床緩解、維持期臨床反應(yīng)、維持期臨床緩解、無(wú)類(lèi)固醇緩解、不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以動(dòng)物為模型的文獻(xiàn)，綜述，系統(tǒng)評(píng)價(jià)及多次發(fā)表的文獻(xiàn)；②合并其他并發(fā)癥；③非中英文文獻(xiàn)；④未獲全文或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 采用主題詞聯(lián)合自由詞的方法檢索 Pub Med、Embase、Web of Science、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于VDZ治療IBD的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，檢索起止日期為建庫(kù)至2021年8月的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為 “Entyvio、Vedolizumab、MLN0002”；“Inflammatory Bowel Diseases、Bowel Diseases,Inflammatory”；“Ulcerative Colitis、Idiopathic Proctocolitis、Colitis Gravis、Inflammatory Bowel Disease、Ulcerative Colitis Type”；“Crohn’s Disease、Crohns Disease、Regional Enteritis、Crohn’s Enteritis、Enteritis、Granulomatous、Granulomatous Enteritis、Terminal Ileitis”；“Randomized Controlled Trial、RCT”。

1.3 文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)提取 兩名課題組人員分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查并提取數(shù)據(jù)。如有異議，則按納入標(biāo)準(zhǔn)再次篩選或咨詢(xún)第三方解決問(wèn)題。采用自制表格提取數(shù)據(jù):①納入時(shí)基本信息包括第一作者、發(fā)表年份、研究類(lèi)別、年齡、各組有效及無(wú)效人數(shù)、各組嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：②各組具體干預(yù)措施、控制措施及樣本量。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 納入的文獻(xiàn)質(zhì)量，采用改良JADAD評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。改良JADAD計(jì)分法按文獻(xiàn)隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及是否描述研究參與者撤出或退出詳情等評(píng)分?？偡?～7分為高質(zhì)量研究，1～3分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行分析。用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%置信區(qū)間(CI)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行計(jì)量。首先檢驗(yàn)異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1，I2<50%，提示各獨(dú)立研究間比較無(wú)異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%，提示各獨(dú)立研究間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則首先分析異質(zhì)性來(lái)源，如果沒(méi)有臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果異質(zhì)性較大，且無(wú)法確定異質(zhì)性的原因，則采用描述性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù) 從數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索427篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)逐層篩選剔除，最終納入10篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過(guò)程及結(jié)果見(jiàn)(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特點(diǎn) 納入的10篇[11-20]研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，基本信息見(jiàn)表1、2。其中5項(xiàng)[11-15]研究對(duì)象為CD，5項(xiàng)[16-20]研究對(duì)象為UC。在CD的研究中，其中一項(xiàng)研究的給藥方式為皮下注射[15]，其余4項(xiàng)[11-14]給藥方式均為靜脈注射。在UC的研究中，其中一項(xiàng)[16]研究的給藥方式為皮下注射，其余四項(xiàng)[17-20]給藥方式均為靜脈注射；其中一項(xiàng)[18]研究的對(duì)照措施為ADA，其余4項(xiàng)[16-17，19-20]研究的對(duì)照措施均為安慰劑。

表1 納入研究的基本特征

表2 VDZ治療IBD各組臨床數(shù)據(jù)

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的文獻(xiàn)質(zhì)量，采用改良JADAD評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。10項(xiàng)研究的評(píng)分最低為4分，最高為7分，因此本次納入的均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見(jiàn)表3。

表3 改良Jadad量表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 VDZ誘導(dǎo)IBD臨床反應(yīng)：共7項(xiàng)研究比較了VDZ與對(duì)照組在誘導(dǎo)期治療IBD臨床反應(yīng)的差別。經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間比較無(wú)異質(zhì)性(I2=2%，P=0.41)，遂采用固定模型進(jìn)行分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.55，95%CI:1.35～1.78，P<0.05)，見(jiàn)圖2。

圖2 VDZ誘導(dǎo)期治療IBD臨床反應(yīng)

2.4.2 VDZ誘導(dǎo)IBD臨床緩解：共6例研究比較了VDZ與對(duì)照組在誘導(dǎo)期治療IBD的臨床緩解的差別。經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間比較無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.70)，遂采用固定模型進(jìn)行分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.01，95%CI:1.53～2.65，P<0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 VDZ誘導(dǎo)期治療IBD臨床緩解

2.4.3 VDZ在維持期治療IBD臨床反應(yīng)：納入3例研究比較了VDZ與對(duì)照組在維持期治療CD的臨床反應(yīng)率的差別。經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間比較有異質(zhì)性(I2=74%，P=0.02)，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.07，95%CI:1.22～3.50，P<0.05)。見(jiàn)圖4。

圖4 維持期VDZ治療CD臨床反應(yīng)

納入5項(xiàng)研究比較了VDZ與對(duì)照組在維持期治療UC的臨床反應(yīng)率的差別。經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.81)，遂采用固定模型進(jìn)行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.24,95%CI:1.82～2.76,P<0.05)。見(jiàn)圖5。

圖5 維持期VDZ治療UC臨床反應(yīng)

2.4.4 VDZ維持IBD臨床緩解:納入3項(xiàng)研究比較了VDZ與對(duì)照組在維持期治療CD的臨床緩解的差別。經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.64)，遂采用固定模型進(jìn)行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.62,95%CI:1.32～1.99,P<0.05)。見(jiàn)圖6。

圖6 維持期VDZ治療CD臨床緩解

納入5項(xiàng)研究比較了VDZ與對(duì)照組在維持期治療UC的臨床緩解率的差別。經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間比較有異質(zhì)性(I2=70%，P=0.01)，遂采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.18，95%CI:1.48～3.21，P<0.05)。見(jiàn)圖7。

圖7 維持期VDZ治療UC臨床緩解

2.4.5 既往有無(wú)抗TNF-α史對(duì)UC的臨床緩解的影響:納入了4項(xiàng)研究比較既往有無(wú)抗TNF-α史，對(duì)VDZ維持UC臨床緩解的影響。經(jīng)檢驗(yàn)兩組研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.94)，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.41,95%CI:1.12～1.77,P<0.05)。結(jié)合各組的RR值說(shuō)明VDZ在治療既往有抗TNF-α史和既往無(wú)抗TNF-α史的UC患者時(shí)，其臨床緩解率均高于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

圖8 既往有無(wú)抗TNF-α史UC臨床緩解

2.4.6 VDZ治療IBD無(wú)類(lèi)固醇緩解:納入3篇文獻(xiàn)比較VDZ治療CD的無(wú)類(lèi)固醇緩解的差別。經(jīng)檢驗(yàn)各研究間比較有異質(zhì)性(I2=70%，P=0.04)，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果，結(jié)果顯示：兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.59， 95%CI=0.71～3.57，P>0.05)。見(jiàn)圖9。

圖9 VDZ治療CD無(wú)類(lèi)固醇緩解

納入5項(xiàng)研究比較VDZ治療UC時(shí)無(wú)類(lèi)固醇緩解的差別。其中一項(xiàng)研究對(duì)照組為ADA，遂進(jìn)行亞組分析，比較兩種治療方案無(wú)類(lèi)固醇緩解的差別。經(jīng)檢驗(yàn)對(duì)照組為安慰劑的4項(xiàng)研究間比較無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.84，95%CI:1.88～4.31，P<0.05)，表明VDZ在治療UC時(shí)的無(wú)類(lèi)固醇緩解率高于安慰劑組。而在對(duì)照組為ADA的一項(xiàng)研究中，RR=0.58，提示VDZ組的無(wú)類(lèi)固醇緩解率低于ADA組。見(jiàn)圖10。

圖10 VDZ與adalimumab治療UC無(wú)類(lèi)固醇緩解

2.4.7 VDZ治療IBD的不良反應(yīng)：納入7項(xiàng)研究比較VDZ治療IBD不良反應(yīng)發(fā)生率的差別，經(jīng)檢驗(yàn)各研究間有異質(zhì)性(I2=64%，P=0.01)，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果，結(jié)果顯示：兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.97，95%CI：0.86～1.08，P>0.05)。見(jiàn)圖11。

圖11 VDZ治療IBD的不良反應(yīng)

3 討 論

IBD是由遺傳易感宿主對(duì)腸道菌群的黏膜免疫反應(yīng)失調(diào)引起的，主要表現(xiàn)為體重減輕、腹痛、黏液膿血便等癥狀[21]。過(guò)去IBD的主要治療目標(biāo)是控制癥狀[22]?？筎NF-α作為中重度IBD患者的基礎(chǔ)用藥，是一種觸發(fā)和放大腸道炎癥過(guò)程的細(xì)胞因子，通過(guò)與在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)或細(xì)胞結(jié)合來(lái)阻斷炎癥反應(yīng)，從而改善IBD患者的臨床結(jié)局[23-24]。但在過(guò)去10年的研究中發(fā)現(xiàn)，約30%～50%的IBD患者對(duì)抗TNF-α治療無(wú)效[25]。隨著IBD的耐藥性日益增強(qiáng)，一旦所有的保守治療方案都已用盡還未能控制癥狀，患者就要面臨手術(shù)治療[26]。雖然手術(shù)是根除IBD最有效的方法，但其術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)為5%，并且對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)腸切除術(shù)后29%的患者生活質(zhì)量較低[27]。因此維持治療作為目前IBD治療的一個(gè)新策略，不僅能夠有效控制IBD的癥狀，降低復(fù)發(fā)率，并且能夠有效避免手術(shù)。目前生物制劑的使用使IBD患者的治療管理發(fā)生了革命性的變化。在過(guò)去的幾十年里，針對(duì)治療IBD產(chǎn)生了多種生物制劑，由于藥物之間的治療時(shí)間不同，不良反應(yīng)各異，對(duì)于選取最優(yōu)的治療方案仍存在爭(zhēng)議。抗α4整合素抗體可以阻斷被激活的淋巴細(xì)胞歸巢到炎癥的腸道，是治療腸道炎癥的一種新的途徑，α4β1整合素可能是通過(guò)阻斷T細(xì)胞回歸到大腦，從而增加之前暴露于JC病毒患者的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)[25,28]。而VDZ是更具體的α4β7整合素，其可以降低患者T細(xì)胞向腸道遷移的能力并且減少腸內(nèi)淋巴細(xì)胞，從而控制IBD，并且不會(huì)導(dǎo)致多灶性腦白質(zhì)病變[29]。過(guò)去研究也表明了VDZ誘導(dǎo)和維持IBD的有效性和安全性，并且在2021年的臨床指南中也推薦VDZ用于未使用生物治療的UC，以及對(duì)傳統(tǒng)或抗TNF-α治療無(wú)效的UC或CD[10]。

IBD在誘導(dǎo)期和維持期的治療至關(guān)重要，臨床緩解、內(nèi)鏡愈合及無(wú)類(lèi)固醇緩解是IBD治療的核心環(huán)節(jié)，這些指標(biāo)的改善能夠有效緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥。對(duì)于本次納入的10項(xiàng)獨(dú)立研究表明，VDZ在誘導(dǎo)期和維持期治療IBD的臨床反應(yīng)率及臨床緩解率均高于對(duì)照組。在治療既往有抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)史和無(wú)抗TNF-α史的UC時(shí)，VDZ的臨床緩解率高于對(duì)照組。VDZ治療CD時(shí)，其無(wú)類(lèi)固醇緩解與對(duì)照組基本一致；在治療UC時(shí)，其無(wú)類(lèi)固醇緩解率高于安慰劑，但低于ADA。這些結(jié)果也充分的表明VDZ在誘導(dǎo)和維持治療IBD時(shí)的有效性。

不良反應(yīng)在生物制劑治療中還是很常見(jiàn)的，但是在這10項(xiàng)獨(dú)立研究中，VDZ不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組并無(wú)差異。VDZ治療組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等，但這些癥狀經(jīng)對(duì)癥治療后很快就能好轉(zhuǎn)，因此目前應(yīng)用VDZ治療IBD具有很好的安全性。

本研究納入分析的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究，但個(gè)別結(jié)局指標(biāo)間存在輕度異質(zhì)性，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚。此外，納入的文獻(xiàn)均為國(guó)外發(fā)表，目前暫時(shí)無(wú)國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)，可能由于人種問(wèn)題對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚。并且由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少而未進(jìn)行出版偏倚分析,可能會(huì)對(duì) VDZ 的真實(shí)療效和安全性產(chǎn)生過(guò)高評(píng)價(jià)。目前研究的不足不僅是缺乏大樣本、高質(zhì)量文獻(xiàn)，并且缺乏國(guó)內(nèi)的相關(guān)數(shù)據(jù)，今后我們需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)更準(zhǔn)確地證實(shí)VDZ的有效性和安全性，為今后臨床治療IBD提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。