不同劑量阿替普酶與尿激酶治療狹窄時間窗內(nèi)急性腦梗死的效果及對神經(jīng)損傷標(biāo)志物的影響*

王雄，唐向陽，曹莉，方國真，方平，溫晶，施雪英**

(1.安慶市立醫(yī)院 & 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，安徽 安慶 246003；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110032)

急性腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，具有較高發(fā)病率、致殘與死亡率，嚴(yán)重威脅患者身心健康[1-3]。藥物靜脈溶栓治療是臨床認(rèn)為的最可靠的改善急性腦梗死預(yù)后有效方式，可通過及時疏通血管、恢復(fù)血流灌注，改善血流動力學(xué)，從而改善神經(jīng)功能[4-6]。尿激酶是臨床廣泛使用溶栓治療藥物，其價格低廉，治療效果明顯[7-8]；阿替普酶為纖溶酶原激活劑，治療急性腦梗死具有較高安全性與有效性[9-10]，但臨床對其劑量選擇的研究較少有研究提出，急性腦梗死患者狹窄時間窗對患者治療機會具有較大限制性，而對急性腦梗死時間窗小于4.5 h內(nèi)患者采取及時合理治療可有效降低病死率與致殘率[11]?；诖?，本研究采用不同劑量阿替普酶與尿激酶治療狹窄時間窗急性腦梗死患者，觀察治療效果及對神經(jīng)損傷標(biāo)志物的影響，為臨床規(guī)范用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年2月—2021年2月收治的急性腦梗死患者138例，依據(jù)患者入院時間順序進行分組，2019年2—9月治療的患者為對照組、2019年10月—2020年5月治療的患者為低劑量組、2020年6月—2021年2月治療的患者為正常劑量組，每組46例患者，基礎(chǔ)資料見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者溶栓治療時間均在發(fā)病后4.5 h以內(nèi)；(2)患者均表現(xiàn)為急性缺血性卒中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征1 h內(nèi)未能自動緩解，神經(jīng)功能缺損評分量表(nationalinstitutesofhealthstroke，NIHSS)評分>4分；(3)臨床經(jīng)CT、MRI檢查確診，且符合《2010中國急性缺血性腦卒中診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)臨床資料完整；(5)血壓<180/100 mmHg；(6)腦梗死部位均為腦葉；(7)患者及家屬對本次研究知情同意。因患者治療時間為2周，為了避免組間沾染，當(dāng)入組病例收集資料的時間距離月末時間小于2周時，停止本組病例的納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期3個月有腦外傷病史患者；(2)合并癲癇、上消化道出血潰瘍患者；(3)既往治療史患者；(4)近期抗凝治療史患者；(5)凝血功能、免疫功能障礙患者；(6)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙患者；(7)溶栓治療禁忌患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者入院后建立綠色通道，均常規(guī)檢查后建立靜脈通道，給予降顱內(nèi)壓、控制血壓、使用抗生素防止感染，常規(guī)吸氧、鎮(zhèn)靜，糾正心力衰竭。對照組采取尿激酶治療：每天80～150萬U尿激酶(馬鞍山豐原制藥有限公司 國藥準(zhǔn)字H34021695)與100 mL生理鹽水稀釋充分后靜脈滴注、30 min內(nèi)完成，每個療程5 d、連續(xù)治療2療程。低劑量組使用0.6 mg/kg阿替普酶(愛通立上海恒心堂醫(yī)藥有限公司 S20110052，最大劑量60 mg)，首次選擇總劑量15%于1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量靜脈持續(xù)泵入，時間>1 h；24 h后性頭顱CT檢查，無出血狀況給予口服阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg進行抗血小板、聯(lián)合阿托伐他汀鈣片20 mg治療，1 d/次，連續(xù)治療2周。正常劑量組使用劑量0.9 mg/kg阿替普酶(最大劑量90 mg)，首次選擇總劑量10 %于1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量靜脈持續(xù)泵入，時間>1 h；24 h后性頭顱CT檢查，無出血狀況給予口服阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg進行抗血小板、聯(lián)合阿托伐他汀鈣片20 mg治療，1 d/次，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料 收集各組患者基線資料，包括性別、年齡、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、NIHSS評分、發(fā)病至入院時間及基礎(chǔ)疾病。

1.3.2NIHSS評分 記錄各組患者治療前、治療后2周時的NIHSS評分，NIHSS評分總分0～42分、0～1分代表正?；蚪咏?、1～4分代表輕度卒中、5～15分代表中度卒中、16～20分代表中-重度卒中、21～42分代表重度卒中。

1.3.3療效評價 根據(jù)患者治療前、治療后2周時NIHSS評分改善情況進行療效評定：痊愈，NIHSS評分降低≥90 %，生活可自理，語言功能恢復(fù)；顯效，NIHSS評分降低50%～89%，生活可基本自理，語言功能基本恢復(fù)；有效，NIHSS評分降低20%～49%，生活不能自理，語言功能有所好轉(zhuǎn)；無效，NIHSS評分降低<20%或升高，完全無法自理生活，各癥狀無明顯改善[12]。

1.3.4血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前、治療后2周時采集所有患者清晨空腹靜脈血5 mL,離心后取上清液，采用ELISA法檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(central nerve specific protein，S-100β)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)及神經(jīng)生長因子(nrve growth factor，NGF)水平，試劑盒由北京奧維亞生物技術(shù)有限公司提供，按試劑盒說明操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組急性腦梗死患者性別、年齡、GCS評分、NIHSS評分、發(fā)病至入院時間及合并基礎(chǔ)疾病等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組急性腦梗死患者的基線資料比較

2.2 治療有效率

低劑量組和正常劑量組急性腦梗死患者在治療后5 d、2周時的有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療1周時3組患者的有效率的組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組急性腦梗死患者治療有效率比較

2.3 NIHSS評分

治療前，3組急性腦梗死患者的NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周時，低劑量組與正常劑量組NIHSS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但低劑量組與正常劑量組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組急性腦梗死患者治療前、治療2周時NIHSS評分比較

2.4 血清NSE、S-100β、GFAP及NGF水平

治療前，3組急性腦梗死患者NSE、S-100β、GFAP、NGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周時，低劑量組與正常劑量組急性腦梗死患者血清NSE、S-100β、GFAP水平均低于對照組，NGF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但低劑量組與正常劑量組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組急性腦梗死患者血清NSE、S-100β、GFAP及NGF水平比較

3 討論

既往相關(guān)研究表明，在我國，隨著老年人口增多，急性腦梗死患者人數(shù)逐漸增多，且具有起病急、病情發(fā)展迅速，致殘與死亡率高的特點，是臨床治療重難點[13]。腦血栓是急性腦梗死最常見病因，腦血栓患者血管逐漸堵塞使腦組織中心壞死區(qū)與周圍缺血半暗區(qū)細(xì)胞大部分壞死，細(xì)胞代謝受阻，神經(jīng)細(xì)胞逐漸凋亡，在腦補缺血量小于20%造成神經(jīng)細(xì)胞不可逆壞死[14]。因腦部缺血半暗帶有側(cè)枝循環(huán)，存在大量神經(jīng)元，因此治療時快速恢復(fù)半暗帶血流可恢復(fù)受損腦組織與失活神經(jīng)元[15]。而靜脈溶栓可迅速開放閉塞血管，恢復(fù)受損區(qū)域血流灌注[16]。尿激酶與阿替普酶為臨床常用溶栓藥物，尿激素具有降低血粘度、抑制腦血栓形成作用；阿替普酶為天然纖溶酶原激活劑，糖蛋白為其主要成分，可快速溶解血塊，也是國外首選治療急性腦梗死藥物[17]。既往動物實驗結(jié)果表明，阿替普酶可促進模型小鼠病灶周圍血管增生，保護神經(jīng)系統(tǒng)粒體功能，提高其記憶能力[18]。但有關(guān)其劑量把控與療效的相關(guān)研究較少。因而，展開本次研究。在本研究中經(jīng)廣義估計方程分析結(jié)果顯示：組間方面，Waldχ2=9.903，P=0.011，提示低劑量組與正常劑量組患者治療有效率顯著高于對照組，但低劑量組與正常劑量組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明阿替普酶治療急性腦梗死較尿激酶而言，療效更佳，而低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶治療急性腦梗死效果無明顯區(qū)別。分析原因可能為阿替普酶為第三代溶栓藥物，亦是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的有效治療腦梗死的方法，其用于急性腦梗死治療能選擇性結(jié)合血栓表面纖溶酶原，溶解相關(guān)纖維蛋白，具有較高特異性，可迅速拯救失活腦細(xì)胞，大范圍修復(fù)受損神經(jīng)，同時對血液循環(huán)中的纖溶酶作用較小，具有較強纖維酶原親和性[19]。同時本研究結(jié)果顯示，治療后，低劑量組與正常劑量組NIHSS評分、NSE、S-100β、GFAP水平均低于對照組，NGF水平均高于對照組，但低劑量組與正常劑量組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，亦進一步證實阿替普酶治療急性腦梗死患者神經(jīng)損傷效果更顯著。

本研究表明，NSE、S-100β、GFAP、NGF水平均為機體神經(jīng)損傷敏感標(biāo)志物，其水平表達(dá)情況與患者機體神經(jīng)功能損傷與否關(guān)系密切，亦是判斷急性腦梗死患者病情及治療效果的可靠指標(biāo)。在急性腦梗死患者病情發(fā)展中，腦部缺血缺氧易造成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞破裂，使細(xì)胞漿中因子釋放于血液，其水平含量會發(fā)生改變。NSE屬于特殊酸性蛋白酶，可敏感反映腦組織損傷情況，急性腦梗死患者神經(jīng)元大量壞死使NSE被大量釋放，含量增加；S-100β蛋白含量可反映急性腦梗死患者腦部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷程度，與患者神經(jīng)功能損傷程度呈正相關(guān)；GFAP是組成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞骨架的重要部分，機體發(fā)生急性腦梗死使細(xì)胞骨架受損，GFAP含量上升；NGF是重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可發(fā)揮促神經(jīng)修復(fù)再生作用，NGF在急性腦梗死發(fā)生后對神經(jīng)元起保護作用。在本研究中，重復(fù)測量方差分析顯示：治療后，低劑量組與正常劑量組NSE、S-100β、GFAP水平均低于對照組，NGF水平均高于對照組，但低劑量組與正常劑量組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示阿替普酶改善急性腦梗死患者神經(jīng)損傷效果更明顯。分析為阿替普酶可明顯改善患者機體腦組織缺氧癥狀，降低神經(jīng)元細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞損傷，故而改善神經(jīng)經(jīng)損傷效果更明顯，進一步證實其治療效果更明顯[20]。

綜上所述，阿替普酶治療狹窄時間窗內(nèi)急性腦梗死效果優(yōu)于尿激酶，可有效改善患者神經(jīng)損傷，但低劑量與正常劑量的阿替普酶治療效果無明顯區(qū)別，臨床治療應(yīng)注意溶栓時間窗的選擇。