基于數(shù)據(jù)挖掘探討劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴用藥規(guī)律

魏 然 王嘉璽 姜 輝 丁 雷

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院耳鼻喉科，北京 100078

特發(fā)性耳鳴是指患者自身感覺(jué)耳內(nèi)有聲音，外周環(huán)境無(wú)聲源存在的一種主觀性感覺(jué)[1]，其發(fā)病原因不明，且發(fā)病率較高[2]。目前特發(fā)性耳鳴形成涉及生理、精神心理等多個(gè)學(xué)科，患者針對(duì)特發(fā)性耳鳴的描述具有主觀性。有學(xué)者提出特發(fā)性耳鳴的形成為神經(jīng)心理模式[3]，人體大腦皮層感知到聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中異常的神經(jīng)活動(dòng)，將其作為重要信號(hào)，加強(qiáng)感知并作出應(yīng)答，同時(shí)使患者產(chǎn)生緊張煩躁情緒。因此特發(fā)性耳鳴的嚴(yán)重性和焦慮抑郁具有較強(qiáng)的相關(guān)性[4-5]。另外，因特發(fā)性耳鳴尚無(wú)有效治療方法，且對(duì)患者精神心理造成負(fù)面影響，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。

中醫(yī)論述特發(fā)性耳鳴最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，其中提到“耳者，宗脈之所聚也，故胃中空則宗脈虛，虛則下溜，脈有所竭者，故耳鳴”。書(shū)中著重闡述了耳鳴的病因病機(jī)，并從臟腑經(jīng)絡(luò)之間的關(guān)系分析耳鳴成因，可見(jiàn)耳鳴的發(fā)生發(fā)展與脾胃功能關(guān)系密切。脾胃運(yùn)化正常則氣血化生有源，氣血循經(jīng)濡養(yǎng)清竅，耳竅聽(tīng)覺(jué)功能正常。若脾胃失調(diào)，清陽(yáng)不升，濁陰上犯耳竅，則清竅失養(yǎng)，產(chǎn)生耳鳴。此外肝木與脾土關(guān)系密切，若情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)；或土虛木乘，脾失運(yùn)化，清陽(yáng)不升，痰濕困阻耳竅發(fā)為耳鳴[6]。

劉大新教授為全國(guó)第五批、北京市第四批名老中醫(yī)師承指導(dǎo)教師，并在耳鼻咽喉科學(xué)學(xué)術(shù)地位頗高。在關(guān)于中醫(yī)藥治療特發(fā)性耳鳴方面具有獨(dú)到的見(jiàn)解，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，療效顯著。本研究通過(guò)歸納整理劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的用藥處方，借助數(shù)據(jù)挖掘方法統(tǒng)計(jì)劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的用藥規(guī)律及臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年1 月至2020 年8 月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院耳鼻喉科劉大新教授門(mén)診的耳鳴患者。其中包括病史收集，耳部一般檢查及主客觀聽(tīng)力學(xué)檢查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《耳鳴診治的再認(rèn)識(shí)》[7]中關(guān)于特發(fā)性耳鳴的定義：指患者自覺(jué)耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音，而外周環(huán)境中無(wú)相應(yīng)聲源或電刺激的存在的一種主觀癥狀。伴或不伴失眠、心煩、易怒、注意力不集中、焦慮抑郁等不良情緒。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

耳鳴為主訴，聽(tīng)力正常的耳鳴患者；不限年齡、性別。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

外耳及中耳疾病、聽(tīng)神經(jīng)瘤、外傷等已明確病因的耳鳴；血管搏動(dòng)性耳鳴、肌源性耳鳴或咽鼓管異常開(kāi)放引起的耳鳴。伴有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病、惡性腫瘤或嚴(yán)重傳染性疾病，及精神疾病。1 個(gè)月內(nèi)有藥物治療的門(mén)診初診患者。

1.5 數(shù)據(jù)收集、清洗及整理

將符合要求的患者資料進(jìn)行整理，用Excel 軟件錄入患者姓名、年齡、性別、就診時(shí)間、診斷、方藥。參照2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]對(duì)中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范處理。

1.6 方藥統(tǒng)計(jì)及建立數(shù)據(jù)庫(kù)

借助Excel 2010 軟件建立劉大新教授特發(fā)性耳鳴用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，2 位研究者對(duì)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行納入，將規(guī)范后的中藥名稱(chēng)、性味歸經(jīng)等信息轉(zhuǎn)化為數(shù)字，用數(shù)字F 和T 來(lái)表示，代表無(wú)和有，即藥物出現(xiàn)0 次或1 次。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

提取符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的特發(fā)性耳鳴處方的數(shù)據(jù)資料，包括用藥頻次、性味歸經(jīng)等，輸入IBM SPSS Statistics 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)特發(fā)性耳鳴中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，根據(jù)用藥性味歸經(jīng)來(lái)繪制雷達(dá)圖。使用IBM SPSS Modeler 18.0 分析軟件，設(shè)置，最小置信度為80%，最低支持度為10%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，借助Apriori 算法對(duì)特發(fā)性耳鳴中藥處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類(lèi)分析，繪制圖形，挖掘常用藥對(duì)組合，總結(jié)萃取劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的臨證經(jīng)驗(yàn)。

2 結(jié)果

本研究自2017 年1 月至2020 年8 月，共納入538 例特發(fā)性耳鳴初診患者，總收集初診處方共538 篇（復(fù)診患者處方不納入），共計(jì)使用110 味中藥，用藥頻次7678 次。

2.1 中藥頻次統(tǒng)計(jì)

通過(guò)IBM SPSS Statistics 25.0 統(tǒng)計(jì)用藥頻次，頻次≥80 次的28 味中藥見(jiàn)表1。其中茯苓用藥頻次最高占459 次，頻率為5.978%（頻率=單味藥用藥頻數(shù)/總體用藥頻數(shù)×100%）；頻次最少者為茯神，頻次為80 次，頻率為1.042，置信度為14.807%。這28 味中藥均為劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴的高頻用藥，包含利水滲濕藥、行氣活血藥、補(bǔ)氣藥、通竅藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)益肝腎藥、安神藥、清熱藥等。

表1 用藥頻次≥80 的中藥

2.2 中藥藥性統(tǒng)計(jì)

對(duì)特發(fā)性耳鳴處方中的中藥的性味歸經(jīng)進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)。如圖1 所示中藥的四氣頻次由高到低依次為溫、平、微寒（寒）、微溫、涼、大熱、熱，四氣以性溫及平為主（頻次分別為32 及30）。依據(jù)圖2 使用中藥的五味占比，由高到低排列為辛（甘）、苦、酸、微苦、淡、澀、咸、微甘。五味以辛（48 頻次）、甘（48 頻次）及苦（45 頻次）為主。使用中藥的歸經(jīng)比例最高的為肝經(jīng)（52 頻次），其次為肺、脾兩經(jīng)（圖3）。

圖1 治療特發(fā)性耳鳴使用中藥的四氣分布

圖2 治療特發(fā)性耳鳴使用中藥的五味分布

圖3 治療特發(fā)性耳鳴使用中藥的歸經(jīng)分布

2.3 藥物組合規(guī)律分析

2.3.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律 使用Apriori 算法，共計(jì)4194 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，當(dāng)最小支持度為10.00%、最小置信度為80.00%、最大前項(xiàng)為5 時(shí)，發(fā)現(xiàn)劉大新教授治療耳鳴處方中藥對(duì)、藥組之間潛在的相互聯(lián)系，得出關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（圖4）。通過(guò)分析，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的中藥以行氣活血、化瘀通竅、健脾祛濕功效藥物為主。包括柴胡、白術(shù)、白芍、遠(yuǎn)志、甘草、石菖蒲、葛根、茯苓、路路通、知母、川芎等。

圖4 中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖

2.3.2 二階藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 二階關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高的是茯苓→柴胡，其支持度為85.316%，置信度為81.699%；置信度最高的是生龍骨→生牡蠣支持度為12.268%，置信度為98.485。其中前20 的二階關(guān)聯(lián)藥物見(jiàn)表2。

表2 二階藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3.3 三階中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則 三階關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度居前6 位的是甘草+茯苓→柴胡，白芍+柴胡→茯苓，遠(yuǎn)志+柴胡→茯苓，甘草+柴胡→茯苓，遠(yuǎn)志+茯苓→柴胡，白芍+茯苓→柴胡，其支持度最高為55.204%，置信度分別為82.492%、85.567%、85.069%、85.069%、86.268%、88.612%。置信度為100%的為香附+郁金→柴胡，合歡花+當(dāng)歸→白芍，墨旱蓮+白術(shù)→茯苓，女貞子+白術(shù)→茯苓。前20 的三階關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表3。

表3 三階藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3.4 四階中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 其中支持度最高的為白術(shù)+白芍+茯苓→柴胡及遠(yuǎn)志+白芍+柴胡→茯苓組合，其次為香附+川芎+柴胡→路路通、香附+川芎+柴胡→茯苓組合，其中支持度最高為38.290%，置信度分別為89.320%、84.951%、80.392%、81.373%。支持度及置信度前20 的四階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 四階藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3.5 聚類(lèi)分析 選取治療特發(fā)性耳鳴頻次≥80 次的中藥一共28 味，做聚類(lèi)分析，聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表5。對(duì)于歸納出的28 味核心藥物，運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25的系統(tǒng)聚類(lèi)方法進(jìn)行聚類(lèi)分析，結(jié)果可聚為5～10 類(lèi)。根據(jù)藥物的性味歸經(jīng)及功能主治，認(rèn)為聚成5 類(lèi)較為適宜。這5 類(lèi)分別為聚1 類(lèi)：墨旱蓮、女貞子、黃精；聚2 類(lèi)：葛根、丹參、川芎、香附、路路通、柴胡、石菖蒲、甘草；聚3 類(lèi)：澤瀉、薏苡仁、半夏、茯苓、白術(shù)、黨參；聚4 類(lèi)：合歡皮、合歡花、白芍、郁金、當(dāng)歸；聚5 類(lèi)：遠(yuǎn)志、茯神、黃柏、知母、川牛膝、梔子。見(jiàn)圖5。

圖5 藥物聚類(lèi)譜系圖

表5 聚類(lèi)成員

3 討論

特發(fā)性耳鳴在耳鼻喉科較為常見(jiàn)，西醫(yī)治療方法雖多，但效果欠佳[9-10]。中醫(yī)相對(duì)具有較大優(yōu)勢(shì)。然多數(shù)醫(yī)家囿于“腎開(kāi)竅于耳”理論，治療上往往著重于“滋補(bǔ)陰腎”，忽略了脾胃功能對(duì)耳鳴產(chǎn)生的影響[11]。如《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》提到：“頭痛耳鳴，九竅不利，腸胃之所生也。”[12]《靈樞·口問(wèn)》曰：“耳者，宗脈之所聚也，故胃中空則宗脈虛，……，故耳鳴?！币虼耍瑒⒋笮陆淌谠谥委煻Q過(guò)程中尤其注重調(diào)整脾胃功能，臨床效果顯著[13]。由表1 顯示，劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴頻次≥80 的前14 味中藥包括茯苓、柴胡、白芍、白術(shù)、甘草、遠(yuǎn)志、川芎、路路通、川牛膝、郁金、黨參、葛根、香附、當(dāng)歸，均為疏肝健脾、活血通竅之品。如圖1、2 所示，辛溫苦、甘平藥最多，辛苦溫多為行氣通竅、活血化瘀藥的特點(diǎn)；甘溫平皆為補(bǔ)益藥特征。圖3表明劉大新教授用藥歸經(jīng)比例中，肝經(jīng)最高，肺、脾次之。《素問(wèn)·五常政大論篇》曰：“厥陰司天，……云物動(dòng)搖，目轉(zhuǎn)耳鳴?！备问栊箍芍露Q，而脾為氣血生化之源，若肝氣郁結(jié)，乘克脾土，脾失升清，耳竅失養(yǎng)。或土虛木郁，氣血搏結(jié)阻塞耳竅發(fā)為耳鳴。肺與耳關(guān)系密切，《溫?zé)峤?jīng)緯·余師愚疫篇》云：“肺經(jīng)之結(jié)穴在耳中，名曰龍蔥,專(zhuān)主乎聽(tīng)?！狈螝獠蛔?，可致耳鳴。結(jié)合圖4 結(jié)果，劉大新教授臨床善用柴胡、郁金、路路通、香附、川芎、石菖蒲、葛根、遠(yuǎn)志等辛溫之品，疏肝理氣，活血通竅；黨參、甘草、白術(shù)、茯苓甘溫之品，補(bǔ)益脾肺，燥濕化痰。體現(xiàn)劉大新教授通過(guò)調(diào)節(jié)肝脾肺之功能，調(diào)和氣血來(lái)治療耳鳴的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。

結(jié)合表3～4 關(guān)聯(lián)組合表明，劉大新教授整體用藥組合以柴胡為中心，柴胡，歸心包、肝、三焦、膽經(jīng)，味辛、苦微寒。柴胡為疏肝解郁，行氣活血必用之品。柴胡與香附、川芎組成清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中的通氣散，方中柴胡、香附、川芎辛香開(kāi)竅，可增強(qiáng)疏肝行氣活血之力，另外，柴胡對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的抑制作用，有研究證明柴胡皂苷對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元癲癇樣放電中具有顯著抑制作用，并且柴胡還具有抗抑郁及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)功能，并在實(shí)驗(yàn)中得到論證[14]。另外有研究表明通氣散能夠增加內(nèi)耳血流量[15-16]，改善內(nèi)耳微循環(huán)，并對(duì)內(nèi)耳組織損傷具有顯著修復(fù)作用[17]。對(duì)藥組合中，白術(shù)和茯苓均有補(bǔ)益脾氣，燥濕化痰之功效。脾胃強(qiáng)健，清陽(yáng)得升，濁陰下降，耳鳴自清。墨旱蓮、女貞子配伍組成二至丸，出自宋代醫(yī)家錢(qián)仲陽(yáng)的《小兒藥證直訣》[18]，旨在補(bǔ)益肝腎。耳鳴日久影響睡眠，應(yīng)用生龍骨-生牡蠣平肝潛陽(yáng)，鎮(zhèn)靜安神[19]。

根據(jù)圖5 聚類(lèi)分析結(jié)果，得到劉大新教授臨床治療特發(fā)性耳鳴藥物組合。第1 組：墨旱蓮、女貞子、黃精，本組由二至丸加減而成，旨在補(bǔ)氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益脾腎，為劉大新教授治療氣陰兩虛型耳鳴常用藥。第2 組：葛根、丹參、川芎、香附、路路通、柴胡、石菖蒲、甘草，本組由通氣散（柴胡+香附+川芎）加減而來(lái)，佐以葛根、丹參、菖蒲、路路通等藥，具有行氣活血之功效，為劉大新教授治療氣滯血瘀證型耳鳴常用藥。第3 組：澤瀉、薏苡仁、半夏、茯苓、白術(shù)、黨參，本藥組多與四君子湯及二陳湯相合，共奏益氣健脾，滲濕化痰之功，治療脾虛濕盛證耳鳴。第4 組合歡皮、合歡花、白芍、郁金、當(dāng)歸，本組藥主歸肝經(jīng)，合歡花皮聯(lián)用可解郁安神，活血消腫；白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝[20]；郁金疏肝解郁，清肝熱。治療肝郁化火，伴失眠的耳鳴患者。第5 組:遠(yuǎn)志、茯神、黃柏、知母、川牛膝、梔子，主攻滋陰清熱，安神通竅，用于治療腎陰不足，虛火上炎型耳鳴。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘提示，劉大新教授治療特發(fā)性耳鳴，以補(bǔ)益肺脾、行氣活血、健脾滲濕、益腎通竅為原則，多選用甘平、辛溫之藥，善用補(bǔ)益藥，理氣藥、活血藥、祛濕藥、安神藥。組方上多選用通氣散、二至丸、四君子湯、逍遙散等隨證加減。劉大新教授[21]認(rèn)為調(diào)節(jié)患者的脾胃功能，精神心理，睡眠質(zhì)量是治療耳鳴的重點(diǎn)。研究報(bào)道耳鳴患者常伴發(fā)焦慮和抑郁狀態(tài)，而焦慮抑郁水平與特發(fā)性耳鳴的嚴(yán)重程度相關(guān)，在臨床診療中，面對(duì)特發(fā)性耳鳴患者應(yīng)密切關(guān)注其精神狀態(tài)，及時(shí)予以干預(yù)[22]。劉大新教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)收集500 例耳鳴患者病例，以隱結(jié)構(gòu)模型統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者中肝郁脾虛證者最為多見(jiàn)[23]。再次印證劉大新教授多以疏肝健脾中藥治療耳鳴觀念的正確性。睡眠質(zhì)量與特發(fā)性耳鳴發(fā)生及療效密切相關(guān)[24]，焦慮、抑郁又是特發(fā)性耳鳴患者睡眠質(zhì)量的影響因素，特別對(duì)睡眠潛伏期存在影響[25]。因此特發(fā)性耳鳴患者容易出現(xiàn)睡眠障礙，焦慮及抑郁情緒。故治療特發(fā)性耳鳴用藥在以益氣健脾藥、疏肝理氣藥、活血通竅藥的基礎(chǔ)上，加以重鎮(zhèn)安神藥，也是劉大新教授治療耳鳴用藥的點(diǎn)睛之筆。