《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2021年版)》要點(diǎn)解讀*

曲俊彥 劉焱斌 呂曉菊

(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

β內(nèi)酰胺類因其良好的抗菌活性和低毒性，成為臨床使用最多的一類抗菌藥物。隨著β內(nèi)酰胺類藥物使用量的增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率也有所增加。由于醫(yī)務(wù)人員對(duì)該類藥物誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)存在擔(dān)憂，青霉素類和頭孢菌素類用藥前皮膚試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)被廣泛應(yīng)用。盡管我國(guó)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》[1]并未要求頭孢菌素類藥物使用前做皮試，國(guó)內(nèi)也曾發(fā)布有關(guān)頭孢菌素類抗菌藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)的專家共識(shí)[2-3]，但國(guó)內(nèi)不同地區(qū)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試執(zhí)行情況差異仍較大[4]。國(guó)家衛(wèi)生健康委組織抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評(píng)價(jià)專家委員會(huì)制定了《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2021年版)》[5]，旨在進(jìn)一步規(guī)范β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)的方法和結(jié)果判讀，促進(jìn)抗菌藥物合理應(yīng)用。現(xiàn)對(duì)《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2021年版)》的要點(diǎn)解讀如下。

1 皮膚試驗(yàn)及其診斷預(yù)測(cè)價(jià)值

β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試的主要目的是預(yù)測(cè)由IgE所介導(dǎo)Ⅰ型(速發(fā)型)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的可能性，降低患者發(fā)生過(guò)敏性休克等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法預(yù)測(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)。青霉素皮試是目前預(yù)測(cè)青霉素速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)最快速、靈敏、有效的檢測(cè)方法，青霉素皮試試劑需包含青霉素主要抗原決定簇、次要抗原決定簇、青霉素 G以及半合成青霉素，并做陰性對(duì)照(生理鹽水)及陽(yáng)性對(duì)照(組胺)。常規(guī)青霉素皮試方法預(yù)測(cè)每1例青霉素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)成本高，且通過(guò)完整、規(guī)范的皮試診斷方法，青霉素皮試的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值仍只有50%，陰性預(yù)測(cè)值為70%～97%。也有研究指出，青霉素所致速發(fā)型嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生概率為十萬(wàn)分之4.0到十萬(wàn)分之15(0.004%～0.015%)，使用常規(guī)青霉素皮試方法預(yù)測(cè)所有擬使用青霉素者發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的成本較高。因此，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)青霉素皮試指南建議僅對(duì)曾有青霉素過(guò)敏主訴的患者方需要進(jìn)行皮試[6]。

由于頭孢菌素在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物尚不明確，也無(wú)商業(yè)化皮試試劑，皮試陽(yáng)性對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)值和靈敏度低，極容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，因此頭孢菌素皮試的價(jià)值遠(yuǎn)低于青霉素皮試。韓國(guó)一項(xiàng)納入1421例準(zhǔn)備使用頭孢菌素的患者進(jìn)行頭孢菌素皮試，結(jié)果表明其靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為0, 認(rèn)為頭孢菌素皮試對(duì)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值[7]。另外，頭孢菌素類藥物所致過(guò)敏性休克罕見(jiàn)，約為百萬(wàn)分之1.0到千分之1.0(0.0001%～0.1%)，全身性非嚴(yán)重一般過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為萬(wàn)分之7到百分之2.8(0.07%～2.8%)[8-9]，和臨床使用其他藥物(如莫西沙星、靜脈用異甘草酸鎂等)所致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率相近，所以無(wú)需對(duì)頭孢菌素類藥物使用前常規(guī)進(jìn)行皮試。

由于第一代頭孢菌素類藥物與青霉素有相似的R簇側(cè)鏈，故有交叉過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，而第三四代頭孢菌素類沒(méi)有與青霉素G類似的R簇側(cè)鏈，故與青霉素的交叉過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)極低[10]。對(duì)于確診青霉素過(guò)敏的患者，若患者同意，可選用與致敏青霉素側(cè)鏈不同的頭孢菌素進(jìn)行交叉過(guò)敏檢測(cè)，以篩選患者可使用耐受的頭孢菌素[11]。

世界過(guò)敏學(xué)會(huì)青霉素及頭孢菌素過(guò)敏試驗(yàn)工作組指出，在β內(nèi)酰胺類藥物用藥前進(jìn)行皮試的國(guó)家，皮試假陽(yáng)性率非常高，這種未證實(shí)的β內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏史(僅訴皮試陽(yáng)性)被記錄后將是重大公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榇祟惢颊呖赡懿辉倌芙邮芮嗝顾睾皖^孢菌素類藥物，用其它替代的抗菌藥物治療可能導(dǎo)致較差的臨床治療結(jié)局，同時(shí)增加細(xì)菌耐藥、藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用[12]。

目前我國(guó)指導(dǎo)原則建議對(duì)于青霉素皮試需通過(guò)完整、規(guī)范的皮試診斷方法預(yù)測(cè)青霉素速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，頭孢菌素類一般不建議進(jìn)行用前皮試，對(duì)于既往有明確的青霉素過(guò)敏史或頭孢菌素嚴(yán)重過(guò)敏史患者、藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定需進(jìn)行皮試的患者需要進(jìn)行皮試。皮試前應(yīng)詢問(wèn)近期用藥史，并在病情允許時(shí)停用可能干擾皮試結(jié)果的藥物。若頭孢菌素藥品說(shuō)明書(shū)要求作皮試，建議該品種不進(jìn)入醫(yī)院抗菌藥物目錄。

2 皮試結(jié)果的判讀與注意事項(xiàng)

規(guī)范的青霉素皮試陽(yáng)性有臨床意義，但由于青霉素皮試液抗原成分不完整、配制方法的缺陷、皮試液的濃度、注射劑量的不同、存放時(shí)間、消毒劑的選擇及人員操作等因素都會(huì)影響青霉素皮試的結(jié)果，導(dǎo)致青霉素皮試假陽(yáng)性率日趨增高[13]，需要積極探尋影響青霉素皮試結(jié)果的原因，增強(qiáng)護(hù)理工作者的責(zé)任感，知曉青霉素皮試假陽(yáng)性的影響因素，在實(shí)際工作中盡量操作規(guī)范，力爭(zhēng)把青霉素皮試假陽(yáng)性率降到最低。

有研究發(fā)現(xiàn)，使用生理鹽水配制青霉素皮試液假陽(yáng)性率(6%)明顯低于注射用水配制組(15.8%)，注射用水為低滲液，易進(jìn)入細(xì)胞使其膨脹，引起局部疼痛，刺激皮膚使局部充血潮紅[14]。有研究對(duì)結(jié)果呈陽(yáng)性者在其對(duì)側(cè)手臂皮內(nèi)注射生理鹽水做對(duì)照試驗(yàn)，皮試仍為陽(yáng)性者認(rèn)定為消毒劑引起的假陽(yáng)性，皮膚轉(zhuǎn)為陰性者認(rèn)定為對(duì)青霉素過(guò)敏。生理鹽水對(duì)照試驗(yàn)假陽(yáng)性率明顯低于常規(guī)操作組，考慮皮試假陽(yáng)性是乙醇的局部刺激性所致[15]。

四川大學(xué)華西醫(yī)院孟娟團(tuán)隊(duì)對(duì)有“青霉素過(guò)敏史”主訴的患者進(jìn)行規(guī)范皮膚試驗(yàn)(Skin tests，ST)(包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)，參照英國(guó)過(guò)敏和臨床免疫學(xué)會(huì)藥物過(guò)敏指南[16]中的操作流程)、激發(fā)試驗(yàn)等規(guī)范化青霉素過(guò)敏診斷，最終32例中僅5例(15.6%)患者確診青霉素過(guò)敏[11]。青霉素過(guò)敏假陽(yáng)性高的原因可能為混淆藥物不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)、其他原因?qū)е卵h(huán)免疫復(fù)合物形成并激活補(bǔ)體系統(tǒng)、既往有青霉素過(guò)敏史的患者隨著時(shí)間的推移可失去IgE介導(dǎo)青霉素過(guò)敏性、我國(guó)目前青霉素皮試操作不規(guī)范等[11]。因此，我國(guó)亟待上市商品化合格青霉素皮試試劑、建立規(guī)范化青霉素過(guò)敏診斷流程和體系、培養(yǎng)專業(yè)人員，從而盡量減少青霉素皮試結(jié)果誤判。由于目前大多數(shù)青霉素皮試液均未包括完整的主要決定簇和次要決定簇，對(duì)青霉素決定簇之一皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性的患者可根據(jù)癥狀、藥物和給藥途徑進(jìn)行脫敏治療[17]。脫敏過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并準(zhǔn)備必要施救措施，以保證脫敏過(guò)程順利完成。

3 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的識(shí)別與救治

過(guò)敏性休克是一種嚴(yán)重的全身性超敏反應(yīng)，通常發(fā)病迅速，可導(dǎo)致死亡。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的特點(diǎn)是在氣道、呼吸和/或循環(huán)方面存在潛在的危及生命的損害，并且可能在沒(méi)有典型皮膚特征或循環(huán)休克的情況下發(fā)生[18]。因此，詳細(xì)詢問(wèn)和甄別過(guò)敏史、用藥期間的密切觀察、早期識(shí)別嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)并及時(shí)正確救治非常重要。

3.1 過(guò)敏反應(yīng)的識(shí)別 世界過(guò)敏組織(Word Allerge Organization，WAO)目前修訂的過(guò)敏反應(yīng)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為[18]：滿足以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的任何一個(gè)時(shí)，極有可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)：(1)急性發(fā)病(數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí))，同時(shí)累及皮膚、粘膜組織或兩者 (如全身蕁麻疹、瘙癢或皮膚發(fā)紅、口唇腫脹)以及以下至少一項(xiàng)：①呼吸障礙(如呼吸困難、喘息、喘鳴、低氧血癥)。②血壓降低或終末器官損傷相關(guān)癥狀(如肌張力減退、暈厥、尿失禁)。③嚴(yán)重胃腸道癥狀(如嚴(yán)重腹痛、反復(fù)嘔吐)。(2)暴露于已知或極有可能的過(guò)敏原后(幾分鐘至幾小時(shí))出現(xiàn)急性低血壓或支氣管痙攣或喉部受累，伴或不伴典型的皮膚受累表現(xiàn)。

3.2 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的搶救流程 當(dāng)判斷患者出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，可參考圖1搶救流程[5,18]。

圖1 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)搶救流程

搶救過(guò)敏性休克的初始首要措施是肌肉注射不同年齡所需(見(jiàn)表1)適量0.1%的腎上腺素(1∶1000，1 mL=1 mg)，而不是靜脈注射腎上腺素，因?yàn)殪o脈注射腎上腺素可能導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常而致死。如果不得已需靜脈使用，必須在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的情況下，由具有腎上腺素稀釋和劑量管理經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行管理，最好是通過(guò)輸液泵進(jìn)行靜脈泵入[18-19]。

若過(guò)敏患者合并支氣管痙攣，可給予吸入短效β2受體激動(dòng)劑，對(duì)于存在持續(xù)支氣管痙攣的患者，不能用吸入或霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑替代反復(fù)肌肉注射腎上腺素。如遇上氣道阻塞，腎上腺素可予霧化吸入并定期評(píng)估患者血壓、心率、灌注、呼吸和精神狀態(tài)[20]。

二線抗過(guò)敏藥物主要包括抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素[21]。抗組胺藥物雖然在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)治療中效果有限，但有助于緩解皮膚癥狀[22]。第二代抗組胺藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，如嗜睡、頭昏、頭痛等。糖皮質(zhì)激素(如氫化可的松或甲基強(qiáng)的松龍)在速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)中使用的目的是防止癥狀延長(zhǎng)，特別是對(duì)于有哮喘癥狀的患者，同時(shí)也防止雙相反應(yīng)。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素在過(guò)敏反應(yīng)的緊急救治中可能沒(méi)有益處，甚至可能有害，所以目前激素在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的緊急救治中存在爭(zhēng)議[23-26]。

循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定的患者，既需要腎上腺素又需要液體支持。補(bǔ)液通常使用0.9%氯化鈉注射液，起始量為10～20 min內(nèi)輸入20 mL/kg，必要時(shí)可重復(fù)使用，并可使用晶體液。如果輸液量超過(guò)40 mL/kg可考慮使用升壓藥支持。

4 小結(jié)

規(guī)范β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試對(duì)于抗菌藥物合理應(yīng)用意義重大，需要廣大醫(yī)務(wù)工作者提高認(rèn)識(shí)，尤其需要提升與踐行過(guò)敏性休克正確搶救技能，盡快停止頭孢菌素使用前的常規(guī)皮試，積極學(xué)習(xí)青霉素類藥物皮試適應(yīng)證、意義、規(guī)范操作、結(jié)果解讀和過(guò)敏反應(yīng)預(yù)防、救治的相關(guān)知識(shí)。各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)組織、醫(yī)務(wù)人員共同努力循序漸進(jìn)地改進(jìn)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試，才能真正達(dá)到皮試預(yù)測(cè)速發(fā)型超敏反應(yīng)、提升醫(yī)療質(zhì)量與保證醫(yī)療安全的目的。