《中國支氣管哮喘防治指南(2020年版)》評述*

王導新 熊偉 王勤 朱濤

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 404000)

支氣管哮喘(Bronchial asthma)是患病率最高的慢性氣道炎癥性疾病之一[1-3]。由于空氣污染等因素，哮喘的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)一直呈上升趨勢[1]。至2003年第一版《中國支氣管哮喘防治指南》發(fā)布以來，為了規(guī)范新的檢測項目和藥物使用，更好地與全球哮喘防治創(chuàng)議(The Global Initiative for Asthma，GINA)[1]等國際指南接軌，同時兼顧我國醫(yī)療的實際情況及哮喘患者的疾病特征，中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組于2008、2016及2020年12月進行了三次修訂。本文主要針對《支氣管哮喘防治指南(2020版)》[4]簡稱《2020年版指南》中更新的內(nèi)容，結(jié)合臨床的實際需要，對哮喘規(guī)范管理部分尤其是哮喘的特征及治療等關(guān)鍵內(nèi)容進行述評，以供臨床參閱與借鑒。

1 哮喘的特征

1.1 哮喘的定義 目前認為哮喘的核心是慢性氣道炎癥性、氣道高反應(yīng)性(Airway hyper-responsiveness，AHR)和可變的氣流受限[5-6]。同時，慢性哮喘患者可出現(xiàn)氣道重構(gòu)(重塑)[2-3, 5]。需要強調(diào)的是，哮喘是一種異質(zhì)性較為明顯的疾病，這也是哮喘需要個體化管理的重要原因[7-8]。

1.2 我國哮喘的流行病學特點 我國哮喘患病率仍然呈現(xiàn)上升趨勢[4, 9]。2010年，我國進行的多中心流行病學調(diào)查研究(CARE研究)顯示，在164215例大于14歲人群中哮喘的患病率約為1.24%[10]。2012～2015年的[China Pulmonary Health (CPH) study]研究中對50991例受試者進行問卷調(diào)查，結(jié)果顯示20歲以上人群哮喘的患病率約為4.2% (95%CI=3.1～5.6)，其中男性4.6%，女性3.7%，預(yù)估我國哮喘總患病人數(shù)約為4570萬人[11]。結(jié)合臨床實際情況，這提示我國有大量哮喘患者仍未規(guī)范就診或漏診。

另一方面，我國哮喘患者疾病控制率整體偏低。2012 年11月～2013年6月，Zhong等[12]對我國48家教學醫(yī)院就診的4125例17歲以上哮喘患者的控制水平調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，達到哮喘控制(ACT評分≥20分)的為44.9%，有55.1%的患者ACT<20分。因此，推測基層醫(yī)療機構(gòu)就診患者的哮喘控制水平更不容樂觀。

1.3 哮喘的鑒別診斷 在2020版指南中，新加入了哮喘鑒別診斷部分，指出哮喘主要需與左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、上氣道阻塞性病變、嗜酸粒細胞肉芽腫性多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)等疾病相鑒別。在臨床實際工作中，該問題常常容易被忽略，部分“治療效果不佳的哮喘”被簡單的歸因于“重癥哮喘”和“肺部感染控制不佳”等問題。作者曾多次遇見喉癌、甲狀腺癌、大氣道新生物和ABPA等疾病被誤診為“難治性哮喘”的病例。因此，仔細的查體和觀察患者，并對相關(guān)疾病有足夠的認識和理解，才能盡量減少誤診的發(fā)生。

1.4 哮喘的分期 在2020版指南中，哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床控制期(指患者無喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀4周以上，1年內(nèi)無急性發(fā)作，肺功能正常)。在2016年版指南中，哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期(指患者無喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，并持續(xù)1年以上)。2020版指南臨床控制期的概念更明晰，但在臨床工作中該標準是否能夠滿足臨床需要，還需進一步的實踐驗證。

1.5 不典型哮喘、重度哮喘及重度哮喘的臨床類型 在指南中列舉了部分不典型哮喘主要包括咳嗽變異性哮喘(Cough variant asthma， CVA)、胸悶變異性哮喘(Chest tightness variant asthma， CTVA)、隱匿性哮喘、月經(jīng)性哮喘、阿司匹林哮喘等類型。需指出的是在臨床工作中職業(yè)性哮喘、運動性哮喘和夜間哮喘等特殊類型均不少見[13-14]，尤其是職業(yè)性哮喘常常容易被忽視，所以職業(yè)暴露史對于哮喘患者非常重要[13]。

與2016年版指南相比，2020年版指南重度哮喘的定義發(fā)生了重要變化。2016年版指南“重癥哮喘”定義為“在過去1年中≥50%時間需要給予高劑量ICS聯(lián)合LABA和(或) LTRA/緩釋茶堿，或全身激素治療，才能維持哮喘控制，或即使在上述治療下仍不能控制的哮喘”。2020年版指南“重度哮喘”定義為“在過去的一年中，需要使用GINA建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制哮喘””。并指出，重度哮喘分為單純重度哮喘(指GINA第4級治療能夠維持控制，但降級治療則會失去控制)和重度難治性哮喘(指GINA第4級治療不能維持控制，而需要采用第5級治療，或仍不能控制)。

2020年版指南增加了重度哮喘臨床表型，包括：①早發(fā)過敏性哮喘。②晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞性哮喘。③頻繁急性發(fā)作性哮喘。④持續(xù)氣流受限性哮喘。⑤肥胖相關(guān)性哮喘。由于不同表型的臨床特征及對藥物的反應(yīng)存在較大差異，進一步區(qū)分重度哮喘的表型有助于對患者進行更有針對性的治療，并同時有助于評估患者后期的風險。如持續(xù)氣流受限性哮喘，肺功能表現(xiàn)為持續(xù)性不完全可逆的氣流受限，其發(fā)生機制與氣道重塑密切相關(guān)[1]。肥胖相關(guān)性哮喘臨床癥狀明顯，但嗜酸性氣道炎癥程度較輕[1]。同時需要指出的是目前尚無統(tǒng)一的持續(xù)氣流受限性哮喘的診斷標準[15-16]，所以其臨床特征還有待進一步研究。

2 哮喘的治療

2.1 哮喘的初始治療 對于哮喘的初始治療，2020年版指南有更詳盡的敘述，與2016年版指南相同，主要根據(jù)患者初次就診時的臨床癥狀和肺功能等指標選擇初始治療方案。與前不同的是2020年版的治療方案更全面、詳盡，并對初始控制藥物治療之前臨床醫(yī)師進行哮喘管理的具體內(nèi)容進行了推薦，包括：①若可能，記錄哮喘診斷證據(jù)。②記錄患者癥狀控制水平和風險因素，包括肺功能。③考慮影響治療方案選擇的因素。④確?；颊哒_使用吸入器。⑤計劃隨訪預(yù)約。

從臨床實踐的角度來說，2020年版指南操作性更強，同時強調(diào)了病情評估和定期隨訪等措施在哮喘管理中的作用和地位。這有利于增加吸入技術(shù)和依從性及對藥物不良反應(yīng)和病情變化的及時監(jiān)控，降低患者的風險。

2.2 哮喘的長期治療 2020年版指南主要的更新內(nèi)容包括：①首選緩解藥物推薦為低劑量ICS+福莫特羅。②在第5級治療方案中加入了抗IL-5單抗、抗IL-5R單抗、抗IL-4R單抗等靶向藥物。在2020年版指南在控制性藥物部分增加推薦了甲磺司特顆粒，該藥物主要通過抑制Th2細胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13等)，減輕氣道嗜酸性粒細胞炎癥反應(yīng)，改善患者氣道高反應(yīng)性[17]。

2.3 哮喘急性發(fā)作期的藥物治療 首先，急性發(fā)作是未來1年內(nèi)再次發(fā)作的重要危險因素。反復(fù)使用吸入SABA是治療急性發(fā)作最有效的方法。哮喘急性發(fā)作分為輕度、中度、重度和危重，4個等級。對于輕中度哮喘急性發(fā)作，指南推薦增加短效β2受體激動劑(SABA)的次數(shù)加上短期使用口服糖皮質(zhì)激素(Oral corticosteroids, OCS)，OCS推薦劑量為潑尼松0.5～1.0 mg/Kg，5～7天。也可考慮增加吸入布地奈德/福莫特羅(160/4.5μg) 1～2吸，總計量≤8吸/天；或布地奈德、SABA和短效抗膽堿能藥物(SAMA)聯(lián)合霧化治療。對于中重度哮喘急性發(fā)作，指南推薦治療包括SABA+SAMA聯(lián)合霧化和全身激素(甲強龍80～160 mg/天)。同時，可給予氨茶堿(<0.8 g/天)。若經(jīng)上述藥物治療，臨床癥狀和肺功能無改善甚至繼續(xù)惡化，應(yīng)及時給予機械通氣治療。機械通氣主要指針為意識改變、呼吸肌疲勞和PaCO2≥45 mmHg[4,9,18]。以上指標達到任意一條就應(yīng)考慮行機械通氣?？上葒L試使用無創(chuàng)通氣，若在短時間內(nèi)無明顯改善應(yīng)立即進行有創(chuàng)機械通氣，不應(yīng)拖延。

此外，針對誘因治療也是重要環(huán)節(jié)，包括脫離過敏原和積極抗感染等。

2.4 哮喘的降階梯治療 降階梯治療總原則在2020年版和2016年版相同，均推薦哮喘控制維持至少3個月，且肺功能恢復(fù)正常并維持平穩(wěn)后考慮降級治療。降階梯治療的具體操作：①應(yīng)注意降階梯的時機，應(yīng)避開患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等。②具體ICS減量的細節(jié)，可考慮每3個月減少ICS劑量25%～50%。③每次降級治療都應(yīng)視為一次試驗，有可能失敗，并按期隨訪，根據(jù)癥狀控制及急性發(fā)作的頻率進行評估，并告知患者應(yīng)對方案和措施。④首先減少激素用量(口服或吸入)，再減少使用次數(shù)(由每日2次減至每日1次)，最后減去合用的控制藥物，以最低劑量ICS維持治療。

由于哮喘患者的明顯異質(zhì)性，在臨床實踐中降階梯治療需謹慎，建議在完善肺功能、FeNO和誘導痰等相關(guān)檢測的基礎(chǔ)上綜合評估病情后進行。

2.5 重度哮喘的治療 2020版指南的該部分內(nèi)容較前有了大幅修訂。首先，統(tǒng)一了重度哮喘、重癥哮喘和難治性哮喘的名稱和定義(見前述)。對重度哮喘附加藥物(生物靶向藥物)的使用進行了具體推薦，包括：①抗IgE單克隆抗體：如奧馬珠單抗(Omalizumab)。②抗IL-5單克隆抗體：如美泊利單抗(Mepolizumab)。③抗IL-5受體(IL-5R)單克隆抗體：如貝那利單抗(Benralizumab)。④抗IL-4受體(IL-4R)單克隆抗體：如Dupilumab。同時推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素)作為重度哮喘的備選藥物。另外，2020版指南還對支氣管熱成形術(shù)(Bronchial thermoplasty，BT)的應(yīng)用做出了更詳盡的描述。

因為以上靶向藥物應(yīng)用臨床時間不長(部分藥物還未在我國上市)，治療的病例數(shù)有限，所以對于國人的治療效果和不良反應(yīng)等還需進一步觀察。

3 小結(jié)

《2020年版指南》增加了哮喘鑒別診斷，對重度哮喘管理、特殊類型哮喘和某些特殊問題處理也給予了更明確的意見，因此更具臨床實用性。隨著我國信息化水平及醫(yī)務(wù)人員素質(zhì)的快速提高，臨床醫(yī)師對于哮喘的基本知識，診斷與鑒別診斷、治療和隨訪的認知已有較大水平提升，但哮喘患者疾病控制率仍不令人滿意，對于哮喘管理中的細節(jié)還有待提高?！?020年版指南》作為哮喘管理的指導性文件，有助于提升我國哮喘管理的規(guī)范化和專業(yè)化水平，值得相關(guān)專業(yè)人員高度重視并認真學習和掌握，以使患者更多獲益。