重疊綜合征相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

趙芳芳 高曉玲

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)共存時(shí)，稱為重疊綜合征(Overlap syndrome，OS)。調(diào)查顯示其人群患病率約1.0%～3.6%[1]。兩種疾病相互影響可造成上下氣道聯(lián)合阻塞，使0S患者更易出現(xiàn)相關(guān)病理生理改變，且并發(fā)癥及預(yù)后更復(fù)雜[2]。近年來，有關(guān)OS相關(guān)的系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激、代謝及免疫異常等生物學(xué)標(biāo)志物引發(fā)重點(diǎn)關(guān)注。本文就OS重點(diǎn)研究的標(biāo)志物進(jìn)展，進(jìn)行探討。

外周血細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)：表示紅細(xì)胞大小變異度。慢性缺氧和炎性微環(huán)境，可影響促紅細(xì)胞生成素(EPO)的分泌及鐵代謝過程，使紅細(xì)胞大小及功能改變，最終影響RDW水平。反之，紅細(xì)胞異常可刺激缺氧微環(huán)境形成，使部分氧化應(yīng)激因子高表達(dá)，同時(shí)可誘發(fā)機(jī)體炎性介質(zhì)，如C反應(yīng)蛋白、IL-6及TNF-α等生成。炎癥和氧化應(yīng)激是OSAHS與COPD的病理基礎(chǔ)。武淑萍等[3]發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的RDW水平與AHI有顯著正相關(guān)。最近研究表明COPD患者需非侵入性機(jī)械通氣(NIMV)治療組與高碳酸血癥組的RDW均顯著升高，經(jīng)NIMV治療后，RDW與PCO2明顯降低[4]。也有人發(fā)現(xiàn)OS組外周血RDW增高，且與血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、PaO2明顯相關(guān)[5]。已知RDW對(duì)預(yù)測(cè)OSAHS或COPD患者合并心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值。因此，高RDW可能與OS患者炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)及氣道阻塞水平，存在相互促進(jìn)關(guān)系，也可能成為評(píng)價(jià)病情、預(yù)后及治療反應(yīng)的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。但目前證據(jù)不足，仍需反復(fù)驗(yàn)證。

血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)：血小板經(jīng)P-選擇素介導(dǎo)與淋巴細(xì)胞相互作用，致淋巴細(xì)胞增殖降低，而使大量促抗炎因子水平紊亂。PLR可反映這種免疫炎癥平衡狀態(tài)，且PLR可提示機(jī)體代謝紊亂、腫瘤及CVD等不良預(yù)后。孫貝貝等[6]人得出，較對(duì)照組，COPD伴睡眠質(zhì)量下降者PLR與CRP顯著上升，且上述炎癥物質(zhì)與睡眠質(zhì)量下降程度相關(guān)。故PLR可能反應(yīng)睡眠障礙合并COPD時(shí)的慢性免疫炎性反應(yīng)程度，但其與OS的相關(guān)性，仍有待進(jìn)一步考究。

代謝因素相關(guān)標(biāo)志物

維生素D(VitD)：其可降低氧化應(yīng)激、增加細(xì)菌清除率及抑制氣道重塑，還可以通過影響胰島素受體、血鈣濃度及炎癥因子的水平，而影響機(jī)體的糖代謝。據(jù)了解OSAHS與COPD 往往存在異常糖代謝，大量研究表明VitD與二者病情嚴(yán)重度密切相關(guān)，但補(bǔ)充VitD是否可改善兩者的癥狀及炎性程度，尚無定論[10-11]。已經(jīng)證實(shí)適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充VitD可改善OSAHS人群的代謝異常。楊海華等[12]人發(fā)現(xiàn)OS患者血清中25-(OH)D 水平明顯低于健康對(duì)照組，且與BMI、AHI呈負(fù)相關(guān)，與FEV1% 和最低血氧飽和度呈正相關(guān)?？傊?，VitD在上述疾病的炎癥及代謝異常中扮演重要角色，也是OS患者病情評(píng)估的潛在輔助指標(biāo)。

血清鎂離子(Mg2+)：低鎂與長(zhǎng)期炎性應(yīng)激的關(guān)系密切,睡眠紊亂者低鎂程度與其氧化應(yīng)激反應(yīng)呈正比。Mg2+可強(qiáng)效舒張血管及氣管，也可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放及穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜而影響肺功能。Karamanli等[13]人發(fā)現(xiàn)OSAHS患者血清Mg2+水平低于對(duì)照組，血清Mg2+與CRP之間呈負(fù)相關(guān)，且與病情進(jìn)展相關(guān)；陳鋒等[14]研究顯示頻繁急性加重的COPD患者血清Mg2+水平明顯低于非頻繁加重者；Gumus等[15]人研究結(jié)果與之相反?？傊?，Mg2+水平與COPD或OSAHS機(jī)體長(zhǎng)期炎癥水平及病情相關(guān)，也可作為預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)頻次的良好指標(biāo)之一。對(duì)于評(píng)估OS進(jìn)展與預(yù)后仍需進(jìn)一步探究。

攝食抑制因子-1(Nesfatin-1)：主要由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)介質(zhì)，是一種新型脂肪因子。最新數(shù)據(jù)表明其與全身炎癥發(fā)展、肺部慢性疾病及CVD及其嚴(yán)重程度緊密關(guān)聯(lián)[16-17]，研究表明，OSAHS 組 Nesfatin-1水平低于對(duì)照組，且與疾病嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)[18]。另有結(jié)果指出COPD患者的Nesfatin-1與血漿部分炎癥介質(zhì)呈正相關(guān)[16]。我們認(rèn)為Nesfatin-1參與了OS炎癥的反應(yīng)變化，OS的炎癥反應(yīng)機(jī)制可能更復(fù)雜，目前對(duì)該標(biāo)志物在OS患者中的表達(dá)及作用研究尚存在缺口。

甲殼質(zhì)酶蛋白-40 (YKL-40)：是由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生的一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，也是參與氣道損傷修復(fù)與心血管病變的新型炎癥分子。多項(xiàng)研究證實(shí)[19-20]，與對(duì)照組相比，OSAHS組YKL-40水平明顯升高，且與AHI呈正相關(guān)。Tong等[21]人報(bào)告了AECOPD血液YKL-40水平比穩(wěn)定期升高。Majewski等[22]人首次報(bào)告了痰YKL-40水平與COPD患病持續(xù)時(shí)間正相關(guān)，也證實(shí)了痰YKL-40mRNA表達(dá)與痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)?？梢姡琘KL-40可能參與OSAHS及COPD的氣管炎癥和重塑，也可能成為疾病分期分型及預(yù)后評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo)。

缺血修飾白蛋白(IMA)：是由正常白蛋白在心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)轉(zhuǎn)變而來，可能成為心肌缺血的新指標(biāo)。COPD及OSAHS患者引發(fā)IMA水平升高的機(jī)制可能涉及慢性反復(fù)低氧，致氧化應(yīng)激與炎癥瀑布發(fā)生，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。國(guó)外有報(bào)道指出OSAHS患者IMA水平明顯高于對(duì)照組[23]。另有報(bào)告顯示OSAHS組及COPD組IMA水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，另與機(jī)體缺氧程度、炎性因子水平也有關(guān)[24]。因此可以說明IMA可能對(duì)OS患者早期心肌損傷及炎癥反映程度具有重要價(jià)值。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)：是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌且可抑制內(nèi)皮損傷的一種蛋白，與血管粥樣硬化關(guān)聯(lián)緊密。已知長(zhǎng)期CIH可刺激 VEGF及HIF-1α水平上調(diào)，從而對(duì)抗缺氧導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷。此外，機(jī)體慢性低氧會(huì)也會(huì)導(dǎo)致HIF-1α增加,進(jìn)而上調(diào)VEGF。有研究表明，較單一疾病組，OS患者的血清VEGF 水平明顯升高[25]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)可分泌VEGF以促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)BMSCs 治療后的大鼠OS模型組較未治療組VEGF水平，反而下降了[26]。故我們認(rèn)為VEGF可能在OS的內(nèi)皮損傷程度起警示作用，同時(shí)提高VEGF的表達(dá)，可能作為未來OS患者血管內(nèi)皮修復(fù)治療的方向。

炎癥免疫標(biāo)志物

傳統(tǒng)炎性標(biāo)志物：OSAHS及COPD患者的病理生理機(jī)制均涉及大量炎癥免疫因子，如CRP、IL-6、IL-17、IL-8、IL-18及TNF-a等。大量研究表明OS組較單一疾病組存在更高水平的炎癥介質(zhì)，且與AHI相關(guān)，CPAP治療可能影響其病情進(jìn)展[27-30]。另外IL-17能更全面地反映機(jī)體缺氧情況。最新研究提出，關(guān)于OS的治療，針對(duì)IL-6，IL-17等部分炎癥因子存在相應(yīng)的靶向藥物[31]，但其有效性需不斷驗(yàn)證。所以上述因子可能參與了OS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，且可能直接反應(yīng)病情變化，并為OS的精準(zhǔn)治療提供了新方向。

凝血與抗凝相關(guān)標(biāo)志物

D-二聚體：是提示纖溶抗進(jìn)及血栓形成的高度特異性的診斷指標(biāo)之一。目前證實(shí)了高水平D-二聚體與OSAHS的CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也可預(yù)測(cè)COPD患者的死亡率。許多數(shù)據(jù)顯示D-二聚體在OSAHS或COPD組水平明顯高于對(duì)照組，而且與疾病進(jìn)展度及死亡率呈正相關(guān)[34-35]，CPAP治療可降低其水平。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)OS組的D-二聚體與單一疾病組比較，明顯增高[36]。而袁珊等[27]未發(fā)現(xiàn)上述差異。關(guān)于D-二聚體對(duì)OS患者凝血狀態(tài)的影響目前尚無定論,故期待大量機(jī)制性研究。

纖維蛋白原(FIB)：FIB是一種由肝臟分泌的凝血因子。大量研究發(fā)現(xiàn)0SAHS及COPD與其FIB水平相互影響，且CPAP治療可降低FIB水平，從而改善血液高凝狀態(tài)。有研究報(bào)告了COPD患者循環(huán)中FIB、D-二聚體水平與CRP呈正相關(guān);在AECOPD合并低氧血癥組中，血漿FIB與CRP、WBC及PLT均呈正相關(guān)[37]。有研究顯示，OS組的FIB、D-二聚體含量與0SAHS組和COPD組比較明顯增高[36]。另有研究表明OS與COPD患者FIB值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[27]。關(guān)于OS患者纖維蛋白原的變化及其相互影響關(guān)系，仍處探索階段。血漿FIB與 D-二聚體水平可能作為評(píng)價(jià)COPD進(jìn)程中炎癥的潛在標(biāo)志物。

展 望

最新研究顯示，COPD與0SAHS的不良影響更可能表現(xiàn)為協(xié)同作用，并非單純疊加效應(yīng)，從而引發(fā)OS特殊的病理生理改變。且針對(duì)0SAHS的特殊療法的效果可能受到COPD患者個(gè)體差異的影響而變化。探索OS的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，檢索便捷有效、新型且可重復(fù)的生物標(biāo)志物，以期為OS的病情評(píng)估及精準(zhǔn)治療提供更有價(jià)值的方法和手段。