伴發(fā)腦部異常對髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體陽性的視神經(jīng)炎與水通道蛋白4抗體陽性的視神經(jīng)炎視網(wǎng)膜視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的影響

熊佳偉 黃詠恒 余建 王敏

[1.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031；2.澳門鏡湖醫(yī)院眼科 澳門 999078；3.國家衛(wèi)健委及中國醫(yī)學科學院近視眼重點實驗室(復旦大學) 上海市視覺損害與重建重點實驗室(復旦大學) 上海 200031]

視神經(jīng)脊髓炎譜系病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一類以復發(fā)緩解、慢性進展為特征，常累及視神經(jīng)、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，缺乏有效治愈方法且預后較差[1-3]。臨床上約73%～90%患者水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體陽性[4]。AQP4抗體陰性的NMOSD患者中，21%～45%髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體陽性[5-7]。既往研究主要集中在視神經(jīng)炎(optic neuritis, ON)對NMOSD患者視功能與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)灌注的研究[8-10]，腦部癥狀是否對視網(wǎng)膜NMOSD患者視功能與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)灌注研究很少。因此，本研究主要目的為研究腦部異常是否對AQP4抗體陽性視神經(jīng)炎(AQP4-ON)和MOG抗體陽性視神經(jīng)炎(MOGON)患者的視功能、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和灌注有影響。

1 資料與方法

1.1 資料 本研究為一項病例對照研究，經(jīng)復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理委員會審查批準(批準號：2014043)，研究遵循《赫爾辛基宣言》并在入組前取得所有受試者書面知情同意。

本研究共入組2015年9月～2017年8月就診于復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科的AQP4-ON患者30例(48眼)，MOG-ON患者21例(32眼)。入組標準：①符合2015年國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組NMOSD診斷標準[11]；②血清學AQP4抗體陽性(AQP4-ON組)或AQP4-ON抗體陰性MOG抗體陽性(MOG-ON組)；③病情穩(wěn)定，3個月內(nèi)無ON發(fā)作史；④中心注視，能配合Humphrey視野及光學相干層析血管成像(optic coherence tomography angiography，OCTA)檢查。排除標準：①嚴重的其他眼科疾病，包括需用藥物控制眼壓的青光眼、增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、嚴重的角膜或晶狀體混濁，任何眼部手術(shù)史、眼球震顫或旁中心注視、等效球鏡度數(shù)(spherical equivalent degree，SED)高于-6.0 D或+3.0 D的高度屈光不正，最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)低于0.05；②可能影響全身血流動力學的嚴重全身疾病，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病和相關(guān)發(fā)作史，以及其他研究者認為可能對全身血流動力學造成影響的疾病。

1.2 方法 收集入組患者的基本情況，包括年齡、性別、確診時間、視功能系統(tǒng)評分(visual functional system scale，VFSS)、擴展殘疾狀況評分(expanded disability status scale，EDSS)、病程中總發(fā)作次數(shù)。所有入組患眼行視力、視野、OCTA檢查。視力檢查采用國際標準Snellen視力表，記錄BCVA，并將結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨率角對數(shù)(logMAR)視力結(jié)果記錄。視野檢查采用Humphery視野計(Carl Zeiss公司，德國)，選擇30-2模式，受試者配戴日常屈光矯正眼鏡，記錄視野平均缺損值(mean deviation，MD)和模式標準差(pattern standard deviation，PSD)，固視丟失率需＜20%，假陰性率和假陽性率均＜25%。不滿足以上任一要求者重新測量，重測滿足要求則以重測結(jié)果入組，重測仍不滿足則判為視野結(jié)果不可靠。OCTA檢查采用RTVue-XR頻域OCT系統(tǒng)(Optovue公司，美國)，利用視盤區(qū)HD 4.5 mm×4.5 mm程序記錄受檢眼視盤周圍毛細血管血流密度(peripapillary capillary vessel density，PCVD)、利用黃斑區(qū)HD 6.0 mm×6.0 mm程序記錄受檢眼黃斑旁中心凹視網(wǎng)膜淺層毛細血管叢血流密度(superficial capillary plexus vessel density，SCPVD)和黃斑旁中心凹神經(jīng)節(jié)細胞-內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)厚度、利用ONH模式記錄視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度，所有輸出數(shù)據(jù)均經(jīng)由設備內(nèi)置程序(版本V.2017.100.0.1)自動處理。

1.3 統(tǒng)計學處理 對各所得輸出數(shù)據(jù)采用SPSS20.0軟件進行分析處理。計量資料采用Shapiro-Wilk進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的變量資料以均數(shù)±標準差表示。先用單因素方差分析(ANOVA)校正人口學因素影響。各組間BCVA、MD、PSD、PCVD、SCPVD、GCIPL厚度、RNFL厚度、ON發(fā)作次數(shù)間比較以廣義估計方程(generalized estimating equation，GEE)處理，校正獨立個體雙眼之間相互影響后再比較各組間差異。采用GEE模型校正獨立個體雙眼之間的相互影響后，對OCT與OCTA之間的相關(guān)性、視功能與OCT/OCTA的相關(guān)性進行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2組患者基本信息如表1，組間年齡、病程、VFSS、EDSS、發(fā)作次數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 患者基本信息

AQP4-ON組，伴腦部病變的AQP4-ON患者[AQP4-ON-CNS(+)]與不伴腦部病變的AQP4-ON患者[AQP4-ON-CNS(-)]BCVA、MD、PSD、PCVD、SCPVD、GCIPL厚度、RNFL厚度、ON發(fā)作次數(shù)間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具體結(jié)果見表2。

表2 AQP4-ON-CNS(-)與AQP4-ON-CNS(+)患者視力、視野、OCTA結(jié)果的比較

MOG-ON組，伴腦部病變的MOG-ON患者[MOG-ON-CNS(+)]與不伴腦部病變的MOG-ON患者[MOG-ON-CNS(-)]相比，MD顯著下降(P=0.045)，PCVD顯著下降(P=0.003)，具體結(jié)果見表3及圖1、圖2。

表3 MOG-ON-CNS(-)與MOG-ON-CNS(+)患者視力、視野、OCTA結(jié)果的比較

圖1 MOG-ON-CNS(+)較MOG-ON-CNS(-)患者MD值顯著下降(P=0.045)

圖2 MOG-ON-CNS(+)較MOG-ON-CNS(-)患者PCVD顯著下降(P=0.003)

3 討論

ON是NMOSD最常見的發(fā)作形式和致殘因素之一。根據(jù)文獻[12-16]報道，MOG-ON患者相較于AQP4-ON患者，臨床上具有AQP4-Ab陰性、發(fā)病年齡小、女性占比低、RNFL結(jié)構(gòu)和視功能損傷相對較輕等特點。既往研究主要集中在ON對視功能的影響，本課題組發(fā)現(xiàn)MOG-ON和AQP4-ON患者的視功能和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與灌注均有改變[17-20]。本研究進一步發(fā)現(xiàn)伴發(fā)腦部改變的MOG-ON患眼較不伴腦部改變者，視野MD值及視盤周圍毛細血管血流密度顯著下降，而AQP4-ON患者中二者無明顯差異。

MOG抗體主要在髓鞘上表達[21]，而視網(wǎng)膜主要由無髓鞘的神經(jīng)元構(gòu)成，無MOG抗體表達。AQP4除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛表達外，在視網(wǎng)膜Müller細胞和星形膠質(zhì)細胞足突上也有大量表達。因此，MOG-ON和AQP4-ON發(fā)病機制存在一定的差異[22]。Sotirchos等[13]研究發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷相似的情況下，AQP4患者的視功能損傷更嚴重。我們既往研究也有類似發(fā)現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)MOG-ON和AQP4-ON患者的視功能和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)血流均有改變，在視網(wǎng)膜血流和結(jié)構(gòu)改變相同的狀態(tài)下，AQP4患者的視功能損傷更嚴重[17]。本研究發(fā)現(xiàn)伴發(fā)腦部改變的MOG-ON患眼較不伴腦部改變的視野MD值及PCVD顯著下降，而AQP4-ON中無此差異，具體機制尚不清楚。我們既往研究還發(fā)現(xiàn)AQP4陽性NMOSD患者無ON發(fā)作史的眼部灌注與正常眼相比有明顯下降，同時伴隨視野MD值改變[19,23]，而MOG陽性NMOSD患者與正常眼相比無明顯差異[18]，我們推測可能是由于AQP4抗體直接攻擊視網(wǎng)膜上的星形膠質(zhì)細胞與Müller細胞造成。既往研究發(fā)現(xiàn)NMOSD患者，RNFL厚度與距狀旁回深度相關(guān)，推測RNFL丟失可能是退行性改變造成[24]，結(jié)合本研究的發(fā)現(xiàn)，我們推測伴發(fā)腦部改變的MOG-ON患眼較不伴腦部改變的PCVD顯著下降與腦部退行性改變相關(guān)，而AQP4-ON無此差異可能是由于AQP4抗體直接攻擊視網(wǎng)膜上的星形膠質(zhì)細胞與Müller細胞造成的視網(wǎng)膜血流改變更大，掩蓋了腦部病變間接引起的視網(wǎng)膜血流改變，但這種推測還需要進一步研究證實。

視野檢查屬心理物理學檢查。其結(jié)果準確性與視功能、認知功能及運動功能均相關(guān)。本研究入組受試者時，已充分考慮并排除了患者對檢查的學習曲線、耐受性和配合程度可能導致的誤差，且各組EDSS評分無顯著差異。既往研究證實視網(wǎng)膜血流與MD密切相關(guān)，與本研究發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜血供和視野改變能夠?qū)g接表明視野與OCTA測量的準確性。但既往研究提示MOG-ON致殘率高，故研究中MOG-ON腦炎后遺癥通過影響認知功能對視野檢查結(jié)果造成的潛在影響仍值得關(guān)注。

本研究是一項初步的樣本量有限的單中心橫斷面病例對照研究。未來，我們將通過增加樣本、延長隨訪時間、深入探討機制等方式，以期進一步深入解釋MOG-ON腦部與眼部病變間的聯(lián)系。

本研究觀察到，伴腦部異常的MOG-ON患眼較不伴腦部異常者，視野MD值及視盤周圍毛細血管血流密度顯著下降，提示伴腦部異常的MOG-ON患者視網(wǎng)膜和視神經(jīng)受累可能更重；而AQP4-ON患者中無此現(xiàn)象。以上差異可能與AQP4在腦組織和視網(wǎng)膜組織均有表達，視網(wǎng)膜視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和視功能損傷主要由AQP4-Ab攻擊Müller細胞及其下游通路造成，而MOG不表達于眼部，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)功能損傷主要與免疫性炎癥所致循環(huán)障礙有關(guān)。