吉西他濱相關(guān)腎損害

徐 峰 焦晨峰 謝紅浪 曾彩虹

病例摘要

病史36歲男性患者,因“確診胰腺癌半年,化療4月,血清肌酐(SCr)升高1月”于2020-08-31入院。

患者2020年2月當(dāng)?shù)伢w檢發(fā)現(xiàn)胰腺體尾部囊實(shí)性占位后診斷“胰腺癌”,化療前測(cè)血壓122/68 mmHg,尿檢陰性,血常規(guī)正常,白蛋白 44.8 g/L,SCr 58.1μmol/L。2020-03-27開始給予吉西他濱1.6g,d1、d8+白蛋白紫杉醇200 mg,d1、d8化療,21天為一周期,共6次,吉西他濱累計(jì)劑量19.2g,化療第4療程后復(fù)查評(píng)估腫瘤縮小,期間監(jiān)測(cè)血壓、SCr正常。自訴每次化療后有短期惡心、嘔吐不適,無(wú)腹痛、腹瀉,持續(xù)約2～3d后好轉(zhuǎn)。2020-07-16～2020-07-23行第6次化療后復(fù)查血紅蛋白(Hb) 85 g/L,白細(xì)胞(WBC) 3.24×109/L,血小板(PLT) 90×109/L,血清白蛋白(Alb) 31.5g/L,第6次化療后5d患者出現(xiàn)雙下肢水腫、腹脹、尿量減少,頭痛,惡心、嘔吐,伴有胸悶、干咳,夜間平臥后加重,無(wú)肉眼血尿,無(wú)視物模糊,無(wú)發(fā)熱、抽搐。2020-08-13當(dāng)?shù)蒯t(yī)院測(cè)血壓190/130 mmHg,查尿蛋白+++,尿紅細(xì)胞 115/μl,血WBC 4.23×109/L,Hb 68 g/L,PLT 61×109/L,Alb 28 g/L,SCr 143 μmol/L,尿酸 709.5 μmol/L,乳酸脫氫酶(LDH) 1 010 U/L(正常值109～245 U/L)。給予降壓、輸注白蛋白、紅細(xì)胞懸液、復(fù)方甘露醇等處理。2020-08-24復(fù)查Hb 65 g/L,PLT 44×109/L。Alb 31 g/L,SCr 332 μmol/L,LDH 3505 U/L。為進(jìn)一步診治收住入院。

個(gè)人史吸煙史10余年,約半包/d,戒煙1年,飲酒史10余年,平素偶爾飲酒。

既往史和家族史無(wú)特殊。

體格檢查體溫36.8℃,脈搏78 次/min,呼吸18次/min,血壓170/108 mmHg,發(fā)育正常,貧血貌。全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。甲狀腺不腫大,未觸及結(jié)節(jié)。雙肺呼吸音清晰,未聞及干濕性啰音和胸膜摩擦音。心律齊,各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。腹部平軟,無(wú)壓痛及反跳痛,肝脾肋下未觸及,移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢輕度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)Hb 61 g/L,WBC 4.15×109/L,中性粒細(xì)胞比例55.9%,淋巴細(xì)胞比例 26.5%,PLT 100×109/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)5.41%。外周血涂片:紅細(xì)胞碎片易見(jiàn)。

尿液尿量1 400 ml/d,尿蛋白定量5.44 g/24h,尿沉渣紅細(xì)胞67.5/μl(混合型),尿白細(xì)胞9.1/μl;α2巨球蛋白 4.2 mg/L,C3 23.95 mg/L,視黃醇結(jié)合蛋白 16.8 mg/L,N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 28.8 U/(g·Cr),尿滲量527 mOsm/(kg·H2O)。

血生化Alb 32 g/L,球蛋白29.6 g/L,尿素氮27.7 mmol/L,SCr 404.7 μmol/L,尿酸665 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶39 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶47 U/L,三酰甘油2.87 mmol/L,總膽固醇5.31 mmol/L, 鈉134 mmol/L,鉀4.3 mmol/L,氯104 mmol/L,鈣 2.18 mmol/L,磷 2.13 mmol/L,總二氧化碳 19.5 mmol/L;PTH 165.30 pg/ml,25羥維生素D 7.53 ng/ml、C反應(yīng)蛋白 5.9 mg/L?？崭埂⒉秃?h血糖、糖化血紅蛋白正常。乳酸脫氫酶2 507 U/L、肌紅蛋白66.7 ng/ml、肌酸磷化脢同功脢(CK-MB)<0.5 ng/ml、肌鈣蛋白Ⅰ0.01 ng/ml、腦利鈉肽前體1 060 pmol/L。

免疫學(xué)檢驗(yàn)直接和間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性、抗不規(guī)則抗體篩查陰性、血清酸化溶血試驗(yàn)陰性。游離血紅蛋白 240.6 mg/L,血清結(jié)合珠蛋白 145.3 ng/L。補(bǔ)體C3 0.878 g/L,C4 0.181 g/L,補(bǔ)體因子H、補(bǔ)體因子H抗體、補(bǔ)體因子Ⅰ、補(bǔ)體C3轉(zhuǎn)化酶抗體均正常;血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性 56.4%(正常值68%～131%),ADAMTS13抗體179.79 ng/ml(正常值131.25～646.5 ng/ml);AECA陽(yáng)性 1∶160;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 88.93 pg/ml(正常值0～142 pg/ml) ，pANCA、cANCA 陰性。抗核抗體(ANA)、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體(Ads-DNA)、抗核抗體譜、ACL、抗C1q抗體陰性,抗β2GP1 14.38 RU/ml;血IgG 11.9 g/L,IgA 2.04 g/L,IgM 0.562 g/L,IgE 145 IU/ml,抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)(ASO) 123 IU/ml,類風(fēng)濕因子(RF)<20 IU/ml,IgG4 440 mg/L。外周血淋巴細(xì)胞亞群:CD3 873個(gè)/μl,CD4 508個(gè)/μl,CD8 356個(gè)/μl,CD19 131個(gè)/μl,CD20 132個(gè)/μl;血游離輕鏈:κ鏈 29.4 mg/L、λ鏈 46.1 mg/L、κ/λ比值 0.64。免疫固定電泳圖譜未見(jiàn)明顯異常單克隆免疫球蛋白條帶。

腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白2.9 μg/L、癌胚抗原0.82 μg/L、鐵蛋白1 033.5 μg/L、β2-微球蛋白>10 mg/L、CA19-9 5.66 U/ml、CA125 145.60 U/ml、CA72-4 13.81 U/ml、CA50 3.59 U/ml、CA24-2 2.88 IU/ml。

傳染病四項(xiàng)陰性。

輔助檢查

雙腎B超 左腎106 mm×49 mm×53 mm,右腎112 mm×43 mm×56 mm,皮質(zhì)厚度不清,皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng),皮髓界限清楚。

CT腹部 胰尾部多房囊性灶,與胰管分界不清;脾大,脾周多發(fā)血管影;腹腔少許滲出,腹盆腔積液。

上腹部MRI平掃+增強(qiáng) 胰腺癌化療后:胰尾部多房囊性灶;脂肪肝;脾大,脾靜脈閉塞可能,脾周多發(fā)側(cè)枝血管影;腹腔積液,腹腔少許滲出。

頭顱MRI平掃 鼻中隔偏曲,左側(cè)下鼻甲肥大,雙側(cè)篩竇炎,腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明顯異常;

心臟超聲 左房大,左室壁增厚,輕度二尖瓣反流,肺動(dòng)脈收縮壓增高并輕中度三尖瓣反流,少量心包積液,肺動(dòng)脈收縮壓59mmHg,射血分?jǐn)?shù)66%,未見(jiàn)占位。

眼底 視乳頭邊界清,黃斑區(qū)中心凹反光消失,視網(wǎng)膜可見(jiàn)散在片狀出血,動(dòng)靜脈比例1:2,動(dòng)脈硬化程度2級(jí)。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條,33個(gè)腎小球中1個(gè)球性廢棄,1個(gè)節(jié)段硬化,1個(gè)節(jié)段纖維細(xì)胞性、1個(gè)纖維性新月體,余腎小球系膜區(qū)輕度增寬,系膜基質(zhì)增多,毛細(xì)血管袢開放欠佳(圖1A),部分球袢皺縮明顯,袢內(nèi)單個(gè)核細(xì)胞5～15個(gè),部分球袢內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞聚集。PASM-Masson:腎小球較多外周袢分層(圖1B)。腎小管間質(zhì)中度急性病變,多灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,伴輕度慢性病變,多處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚,間質(zhì)較多單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn),纖維化+,亦見(jiàn)多處小灶性水腫。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性(圖1C),偶見(jiàn)內(nèi)膜增厚。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG、IgA、IgM、C3、C1q、Fibrin(圖1D)、κ輕鏈、λ輕鏈均陰性。

電鏡 電鏡下觀察1個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)輕度增寬,系膜細(xì)胞2～3個(gè),基膜樣物質(zhì)增多,系膜區(qū)少量電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放好,多處基膜內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松,見(jiàn)細(xì)胞成分插入(圖1E),個(gè)別外周袢向尿極延伸,內(nèi)皮下少量電子致密物。腎小球足細(xì)胞足突融合,約2%～30%,胞漿少量微絨毛化。間質(zhì)灶性水腫。

圖1 A:腎小球毛細(xì)血管袢開放欠佳,灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落(PAS，×200);B:腎小球較多外周袢分層(PASM-Masson，×400);C:小動(dòng)脈節(jié)段透明變性(↑)(PAS,×400);D:腎組織Fibrin染色陰性(IF,×400),E:多處基膜內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松,內(nèi)皮下見(jiàn)密度減低的物質(zhì)分布,并見(jiàn)新的基膜形成(↑)(EM)

小結(jié):血栓性微血管病(TMA)(吉西他濱相關(guān))。

入院后予以甲潑尼龍40 mg/d、輸注新鮮冰凍血漿(2 900 ml)、降壓、改善貧血、保腎等治療。2020-09-05開始連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)治療。后患者尿量增多,腎功能好轉(zhuǎn)。9月17日擺脫透析?；煼桨刚{(diào)整為奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(folfox方案)。2021-01-25門診復(fù)查尿蛋白定量0.96 g/d,尿紅細(xì)胞陰性,Hb 89 g/L,PLT 148×109/L,SCr 126 μmol/L。

討 論

本例患者為青年男性,胰腺癌化療后病灶穩(wěn)定,化療過(guò)程中出現(xiàn)雙下肢水腫、血壓高,實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)微血管病性溶血性貧血(MAHA)：紅細(xì)胞碎片易見(jiàn),血小板減少,LDH升高。腎臟表現(xiàn)為大量蛋白尿,鏡下血尿,SCr升高,腎活檢組織學(xué)見(jiàn)腎小球TMA樣病變,腎小管間質(zhì)急性損傷,免疫熒光陰性。超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松,新的基膜形成,系膜區(qū)和內(nèi)皮下少量電子致密物分布,符合TMA。

TMA的病因眾多,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性,原發(fā)性TMA包括溶血尿毒綜合征(HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。溶血尿毒綜合征包括典型HUS和不典型HUS(aHUS),前者為分泌志賀毒素的大腸埃希菌感染所致,后者和補(bǔ)體旁路途徑的異常有關(guān)。TTP和ADAMTS13的缺乏和活性降低有關(guān)。另外感染、自身免疫性疾病、移植(包括骨髓和實(shí)體器官移植)、妊娠、毒素、放射、惡性腫瘤和藥物等是導(dǎo)致TMA的繼發(fā)病因[1]。本例患者病程中沒(méi)有腸道感染的病史,補(bǔ)體和補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子均未見(jiàn)異常,ADAMTS13活性略有下降,并未達(dá)到診斷TTP的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)結(jié)合臨床,自身免疫性疾病、移植、妊娠、毒素、放射等因素均可排除。患者有明確的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病史,并且在治療過(guò)程中出現(xiàn)血栓性微血管病,因此考慮TMA與惡性腫瘤或其治療有關(guān)。

惡性腫瘤特別是伴有多處轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)導(dǎo)致TMA[2-3],腺癌是腫瘤相關(guān)TMA患者中最常見(jiàn)的腫瘤類型,其中胃癌最常見(jiàn),其次是乳腺癌,前列腺癌和肺癌,在胰腺癌、肝癌以及血液系統(tǒng)腫瘤如淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤中也有報(bào)道[4-7]。腫瘤相關(guān)TMA的機(jī)制尚不明確,目前認(rèn)為有以下可能:(1)腺癌產(chǎn)生的黏蛋白(Mucin)對(duì)受損的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生有害作用,影響血管性血友病因子(vWF)的產(chǎn)生和釋放[8-9];(2)全身微血管轉(zhuǎn)移,微血管腫瘤栓塞會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞和血小板的消耗,引起微血管病性溶血[10];(3)產(chǎn)生ADAMTS13抗體,導(dǎo)致ADAMTS13缺乏,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,但是腫瘤相關(guān)TMA患者通常沒(méi)有ADAMTS13缺乏和ADAMTS13抗體陽(yáng)性,因此這一機(jī)制可能性較小[11];(4)骨髓受到侵犯時(shí),異常血管生成、腫瘤快速生長(zhǎng)以及繼發(fā)性的骨髓纖維化,導(dǎo)致骨髓血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,釋放超大vWF多聚體(ULVWF),導(dǎo)致血管內(nèi)血小板聚集和血栓形成[3]。腫瘤相關(guān)TMA常發(fā)生于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移時(shí),因此腫瘤相關(guān)TMA通常預(yù)后不佳。本例患者為胰腺癌伴多處轉(zhuǎn)移,但是經(jīng)過(guò)化療后病灶相對(duì)穩(wěn)定,腫瘤標(biāo)志物下降。腫瘤相關(guān)TMA的可能性不大。

抗腫瘤治療藥物是導(dǎo)致腫瘤患者TMA更常見(jiàn)的原因,目前已發(fā)現(xiàn)有多種抗腫瘤藥物與TMA有關(guān),大致可以分為兩種類型[12]:Ⅰ型包括所有化療藥物,如絲裂霉素C、吉西他濱、奧沙利鉑等,這些藥物導(dǎo)致的腎臟損傷可能與累積劑量有關(guān),通常有比較明顯的血液學(xué)證據(jù),如微血管病性溶血性貧血、血小板減少等,Ⅱ型包括所有抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(抗VEGF)的藥物,如貝伐珠單抗,酪氨酸激酶抑制劑等,這類藥物通常與累積劑量無(wú)關(guān),而且可能沒(méi)有明顯的血液學(xué)證據(jù),僅表現(xiàn)為局限于腎臟的TMA(表1)。此外一些非抗腫瘤藥物也和TMA有關(guān),例如免疫調(diào)節(jié)劑如他克莫司、西羅莫司,抗血小板藥物如氯吡格雷和噻氯吡啶,干擾素,降脂藥,抗病毒藥,非甾體抗炎藥等[13]。詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥情況對(duì)于判斷導(dǎo)致TMA的具體藥物原因非常重要。目前認(rèn)為藥物導(dǎo)致TMA的機(jī)制有以下可能:(1)產(chǎn)生ADAMTS13抗體,促進(jìn)ULVWF增多;(2)產(chǎn)生補(bǔ)體和補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子抗體;(3)抑制VEGF;(4)直接內(nèi)皮細(xì)胞毒性[12]。經(jīng)過(guò)仔細(xì)詢問(wèn),本例患者病程中未使用上述非抗腫瘤藥物和抗VEGF藥物,ADAMTS13抗體和補(bǔ)體相關(guān)抗體陰性,血VEGF正常。在治療過(guò)程中使用了吉西他濱和紫杉醇,其中吉西他濱是導(dǎo)致TMA的常見(jiàn)藥物,患者出現(xiàn)癥狀也與患者抗腫瘤治療存在時(shí)序性相關(guān)。因此本例考慮吉西他濱相關(guān)的TMA。

表1 Ⅰ型和Ⅱ型腫瘤藥物相關(guān)血栓性微血管病的特點(diǎn)[12]

吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物,結(jié)構(gòu)類似于阿糖胞苷,在體內(nèi)由脫氧胞嘧啶激酶活化,抑制細(xì)胞DNA合成并引起細(xì)胞凋亡,屬于細(xì)胞毒性藥物,用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性或難治性卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌以及其他多種惡性腫瘤。吉西他濱的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、流感樣綜合征和皮疹,而導(dǎo)致血栓性微血管病的病例報(bào)道也逐漸增多,TMA的發(fā)作時(shí)間比較多樣,停藥后1d至數(shù)月后均可發(fā)生TMA,文獻(xiàn)報(bào)道吉西他濱誘發(fā)TMA的發(fā)生率約為0.15%～0.31%[14-15],中位累積劑量為20 g/m2(9～56 g/m2)。本例患者累積劑量為10.2 g/m2。隨著吉西他濱在腫瘤治療中應(yīng)用指征的擴(kuò)大,以及對(duì)其可能導(dǎo)致TMA認(rèn)識(shí)的提高,發(fā)生率可能比認(rèn)為的更加常見(jiàn)[16-18]。Desramé等[19]研究系列中吉西他濱相關(guān)TMA的發(fā)生率為2.2%,作者建議在吉西他濱治療期間進(jìn)行系統(tǒng)的臨床和實(shí)驗(yàn)室篩查,可以更早地診斷和治療。當(dāng)吉西他濱治療劑量達(dá)到10 g/m2時(shí),就需要警惕TMA的發(fā)生。新發(fā)高血壓或者高血壓加重、外周水腫或全身水腫被認(rèn)為是提示吉西他濱相關(guān)TMA的早期臨床指征[15,20-21]。貧血和血小板減少需要與骨髓抑制的不良反應(yīng)進(jìn)行鑒別,網(wǎng)織紅細(xì)胞、乳酸脫氫酶、血涂片觀察紅細(xì)胞碎片有助于鑒別。

吉西他濱導(dǎo)致TMA的機(jī)制有如下可能,大劑量的使用可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞,釋放大量ULVWF,激活凝血因子,導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成。此外吉西他濱也可能通過(guò)免疫機(jī)制介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,如產(chǎn)生ADAMTS13抗體,導(dǎo)致ADAMTS13活性下降;激活補(bǔ)體旁路途徑,產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物損傷內(nèi)皮細(xì)胞;活化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞,導(dǎo)致血小板的活化和聚集,產(chǎn)生針對(duì)多種細(xì)胞的抗體,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和微血管損傷[22]。

出現(xiàn)吉西他濱相關(guān)TMA時(shí),首先需要立即停用吉西他濱,并按需控制血壓、輸注新鮮冰凍血漿、血漿置換或免疫吸附,此外類固醇激素、依庫(kù)珠單抗、利妥昔單抗也有一定的療效。療效的差異性可能與損傷機(jī)制的不同有關(guān)。補(bǔ)體旁路途徑異?；罨幕颊?依庫(kù)珠單抗可能有效,存在ADAMTS13抗體時(shí),需要血漿置換,而如果僅有ADAMTS13活性下降,可補(bǔ)充新鮮冰凍血漿。多數(shù)情況下立即停藥并給予相應(yīng)治療是有效的,但是也有相當(dāng)一部分患者預(yù)后不良,再次使用吉西他濱可能會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā),患者應(yīng)避免再次使用吉西他濱。Glezerman等[20]總結(jié)了29例吉西他濱相關(guān)HUS,診斷后立即停用吉西他濱,19例患者腎功能完全或部分恢復(fù), 7例患者進(jìn)展至終末期腎病,3例患者為CKD。本例患者立即停用吉西他濱,予以甲潑尼龍、降壓、輸注新鮮冰凍血漿、改善貧血、CRRT等治療,患者尿量增多,蛋白尿部分緩解,腎功能也有所改善。

需要注意的是,吉西他濱造成的血管毒性作用并不僅僅是TMA,還包括靜脈血栓、動(dòng)脈栓塞、血管炎樣改變、毛細(xì)血管通透性增加等[23](表2)。特別是合并使用其他抗腫瘤藥物如鉑類藥物時(shí),血栓和其他血管并發(fā)癥增加。因此對(duì)于吉西他濱的血管損傷需要注意全面評(píng)估。對(duì)于有心臟疾病、肺部疾病、外周血管疾病以及自身免疫性疾病等基礎(chǔ)疾病的患者,使用吉西他濱需要慎重考慮。

表2 吉西他濱相關(guān)血管/血栓事件的病理生理學(xué)分類[23]

小結(jié):吉西他濱在治療腫瘤中的應(yīng)用日趨廣泛。除了骨髓抑制、流感樣綜合征、皮疹等常見(jiàn)副作用外,臨床醫(yī)師需要警惕其造成的血管并發(fā)癥,其中TMA是其比較常見(jiàn)的血管并發(fā)癥之一。早期癥狀為新發(fā)高血壓或高血壓加重、水腫,多數(shù)患者表現(xiàn)為溶血性貧血、血小板減少和腎臟損傷,腎活檢可以進(jìn)一步明確診斷。