伊沙佐米聯(lián)合地塞米松治療難治復發(fā)輕鏈型淀粉樣變性的臨床觀察

徐維瑋 郭錦洲 任貴生 趙 亮 陳文萃 劉志紅 黃湘華

目前以硼替佐米為主的第一代蛋白酶體抑制劑是暫無法行自體外周血干細胞移植(ASCT)的系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性的首選治療方案[12]。硼替佐米需靜脈或皮下注射給藥,且神經(jīng)毒性發(fā)生率高達30%～60%,因周圍神經(jīng)病變停藥的比例為18%～30%[3-4]。第二代蛋白酶體抑制劑伊沙佐米,為口服制劑,其對蛋白酶體胰凝乳蛋白酶β5亞單位的高選擇性和高抑制活性與硼替佐米相似[5]。研究表明,伊沙佐米聯(lián)合地塞米松或伊沙佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松對初治及復發(fā)難治、干細胞移植后的多發(fā)性骨髓瘤(MM)具有可靠療效,且耐受性[6-7]。但目前關于伊沙佐米治療AL型淀粉樣變性的研究較少[8],國內(nèi)缺少相關研究。本文觀察18例難治復發(fā)的AL型淀粉樣變性患者使用伊沙佐米聯(lián)合地塞米松(ID)方案的療效及安全性。

對象和方法

研究對象本研究納入2018年7月至2020年9月間在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心使用ID方案的難治性(16例)和復發(fā)性(2例)AL型淀粉樣變性患者,共18例。復發(fā)和難治性AL型淀粉樣變性均參照《系統(tǒng)性淀粉樣變性診斷和治療指南(2021年修訂)》診斷標準。

治療方案所有患者均接受ID方案治療,標準用法[9]為口服伊沙佐米4 mg/d,第1天(d1)、第8天(d8)、第15天(d15);口服地塞米松40 mg/d,d1、d8、d15、d22,d28為1個周期。估算的腎小球濾過率(eGFR)<30 ml/(min·1.73m2)的患者伊沙佐米的起始劑量為3 mg/周,地塞米松的劑量可根據(jù)患者的副反應調(diào)整。所有患者納入不良反應觀察,治療3療程以上患者納入療效分析。

觀察指標觀察患者起病時以及ID治療前后臨床及實驗室指標,包括血游離輕鏈、血清免疫固定電泳、血常規(guī)(血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板)、血生化(血清肌酐、尿素氮、血清白蛋白、堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、eGFR)、24h尿蛋白定量、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT)等。超聲測肝右肋下最大斜徑、心臟超聲測室間隔厚度。根據(jù)以上指標評估療效。

相關標準及定義AL型淀粉樣變性的診斷、器官受累標準以及血液學和器官反應標準根據(jù)中國系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南[10],并按照《Mayo 2012分期系統(tǒng)》將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,主要療效評價根據(jù)血液學反應和器官反應。血液學反應分為嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、較好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。器官(腎臟、心臟肝臟)反應分為緩解、SD和PD。

總體生存期:從ID治療開始至任何原因?qū)е碌乃劳鰰r間(月)?？傮w生存率：從ID治療開始至研究節(jié)點生存的概率(%)。無進展生存期:從ID治療開始至血液學或器官進展或任何原因?qū)е碌乃劳鰰r間(月)。無進展生存率：從ID治療開始至研究節(jié)點未出現(xiàn)血液學或器官進展或任何原因?qū)е滤劳龅母怕?%)。不良反應評價根據(jù)不良反應常見術語標準《CTCAE v4.0》。

統(tǒng)計學分析采用《SPSS 26》統(tǒng)計軟件進行分析,符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,以t檢驗進行組間對比,不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。患者生存時間采用Kaplan-Meier生存曲線評估。Mann-Whitney檢驗進行組間對比,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般資料18例患者一般資料和ID治療前基線資料如表1所示。根據(jù)Mayo 2012分期,起病時的心臟受累情況為:Ⅰ期7例(38.89%)Ⅱ期3例(16.67%),Ⅲ期4例(22.22%),Ⅳ期2例(11.11%),2例患者缺失起病時心臟受累數(shù)據(jù)。1例入組時為Ⅲ期患者在ID治療起始的數(shù)據(jù)缺失。1例患者在前期治療過程中從Ⅰ期進展至Ⅱ期。

表1 18例患者一般情況及ID治療前基線資料

療效分析

血液學反應 入組的18例患者中,1例治療不到1療程即失訪,2例患者在ID方案治療不到1療程即死亡,其中1例有風濕性心臟病,心臟瓣膜病病史,因心臟瓣膜疾病死亡,另1例患者透析后猝死。其余15例患者療效分析如下:3例起病時血游離輕鏈< 20 mg/L,且在接受ID治療后無進展,無法判定血液學反應情況,未列入血液學療效統(tǒng)計，另12例血液學反應如圖1所示。其中血液學反應sCR 1例、PR 1例、PD 1例、SD 9例。2例患者前期治療未使用過蛋白酶體抑制劑, 有1例經(jīng)ID治療后獲得sCR,血液學反應率50%。3例曾對硼替佐米治療血液學有反應的患者中,有1例接受ID方案1周期后曾短暫出現(xiàn)受累輕鏈下降,但次月再次出現(xiàn)進展,其余2例均未獲得血液學反應。而硼替佐米治療無效的7例患者中,有1例在ID方案治療后血液學PR。

器官反應 15例患者中有10例心臟受累,14例腎臟受累(3例在開始ID治療時已達到終末期腎病),4例肝臟受累。ID治療后器官反應如圖1所示。

圖1 伊沙佐米聯(lián)合地塞米松治療器官反應率sCR：嚴格意義的完全緩解；CR：完全緩解；VGPR：較好的部分緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進展

存活及進展情況使用ID治療后總體生存率及血液學無進展生存率如圖2所示,尚未達到中位總體生存期及中位無進展生存期,1年總體生存率和無進展生存率分別是71.4%和71.8%。對出現(xiàn)血液學或器官進展患者和病情穩(wěn)定患者ID治療周期以及治療基線各項指標進行對比(表2),雖然疾病進展患者ID治療周期略短,開始ID治療前受累輕鏈、心臟及腎臟受累指標均較疾病無進展患者略高,但無統(tǒng)計學差異。

圖2 15例納入療效分析的患者總體生存率(A)及無進展生存率(B)曲線圖

表2 ID治療后無進展和進展患者基線指標

不良反應18例患者在接受ID方案治療中總體不良反應發(fā)生率低,安全性良好(表3)。其中,血液學不良反應以貧血常見,非血液學不良反應以胃腸道反應較常見。1例在病程中出現(xiàn)哮喘,與治療之間的關系不明確,1例出現(xiàn)水腫,未觀察到周圍神經(jīng)病變。2例患者發(fā)生3/4級不良反應。

表3 伊沙佐米聯(lián)合地塞米松方案相關的不良反應[n(%)]

討 論

伊沙佐米作為第二代蛋白酶體抑制劑,在MM和AL型淀粉樣變性的治療中均表現(xiàn)出可靠的療效。TOURMALINE-MM系列研究分別對新診斷、復發(fā)難治以及ASCT后使用伊沙佐米維持治療的MM患者進行了研究,證實伊沙佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松組較安慰劑聯(lián)合來那度胺及地塞米松組均有更好的療效[11-14]。表4概括了為本研究及其他伊沙佐米治療AL型淀粉樣變性研究,伊沙佐米治療均可達到一定的血液學及器官反應率,療效確切[9,15]。此外,有ID方案治療復發(fā)性AL型淀粉樣變性的3期臨床研究因未達主要終點提前結束,但可觀察到血液學反應率達53%[9]。

表4 伊沙佐米治療系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性研究對比

本研究觀察了我中心18例接受ID方案治療的難治復發(fā)性AL型淀粉樣變性患者,血液學反應率16.67%,75%血液學維持穩(wěn)定,心臟及腎臟反應率為20%及18.18%,分別有20%及54.55%患者維持心臟及腎臟情況穩(wěn)定,且發(fā)現(xiàn)疾病進展組較無進展組心臟及腎臟基線指標較差、血游離輕鏈高,但數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義。已有研究證實NT-proBNP、iFLC、TnT高,eGFR低,尿蛋白水平>5 g/24h等為預后相關危險因素,與總體生存期更差有關[16]。推測危險因素少的患者使用ID更可能獲益,需增加不同危險分層患者入組分析驗證。此外,研究表明難治性AL型淀粉樣變性較復發(fā)性預后更差[17-18],而本研究入組病例有88.89%為難治性,11.11%為復發(fā)性,難治性患者比例高可能為治療反應率低的原因。有文獻表明未使用過蛋白酶體抑制劑的患者對伊沙佐米治療反應率更高[9],但本研究未使用硼替佐米患者僅2例,后續(xù)需增加入組病例,比較前期治療方案中有無蛋白酶體抑制劑的患者治療反應。此外,本研究中對硼替佐米有反應者ID治療后死亡率33.3%(1/3),無反應者死亡率42.86%(3/7)。但由于硼替佐米有反應患者僅3例,且ID治療反應不一,未分析硼替佐米療效與伊沙佐米療效的相關性。

ID治療不良反應發(fā)生率較低,程度均較輕,3/4級不良反應發(fā)生率16.67%,未見神經(jīng)毒性。有2例患者使用ID方案治療不到1周期即死亡,其中1例死于心臟瓣膜病,另1例起病時Mayo分期為Ⅲ期,加用ID方案時已開始透析,在透析后猝死,當時未做檢查,死因不明確。有文獻報道蛋白酶體抑制劑可導致心肌細胞蛋白酶體活性降低,影響心肌細胞的蛋白質(zhì)降解,從而引起心臟毒性,導致心功能下降[19],也有ID導致心力衰竭的個案報道[20]。該患者起病時即心臟受累較嚴重,尚不能確定ID與患者死亡的關系,但后續(xù)使用中應增加對ID心臟毒性的觀察。已有研究也均觀察到,ID治療的不良反應相對在可耐受及可控范圍內(nèi),大部分可以通過對癥治療緩解。相較硼替佐米,ID對神經(jīng)細胞HtrA2/Omi無明顯抑制作用,因此神經(jīng)毒性發(fā)生率極低,文獻報道的1～2級神經(jīng)毒性發(fā)生率約27%,3～4級約2%,與對照組均相似[13,21]。本研究前期有16例患者使用硼替佐米,其中有1例因外周神經(jīng)病變3級而調(diào)整治療方案,2例外周神經(jīng)病變1～2級,這些患者在使用ID治療后均未出現(xiàn)神經(jīng)毒性。

本研究ID有效率不及文獻報道,可能因為入組患者風險因素較多。入組患者中Mayo分期Ⅲ期以上者達37.5%,而Sanchorawala等[9]的研究中僅4%,且本研究尿蛋白、血清肌酐水平均高于文獻治療組基線水平。在對ASCT治療后MM予ID維持治療的研究中也觀察到,ID的主要治療效果在于降低了疾病進展及死亡風險,延長ASCT后PFS時間。本研究也觀察到大部分患者在ID治療后可維持無進展生存,出現(xiàn)進展的患者占53.5%。本研究觀察時間有限,病例數(shù)較少,ID治療周期少,后續(xù)需進行前瞻性研究,對入組患者根據(jù)危險因素分組后進一步比較ID對于疾病緩解及前期療效的維持作用。

綜上所述,本研究表明ID治療AL型淀粉樣變性有一定療效,尤其在維持病情穩(wěn)定上有著較為明顯的效果。ID治療的不良反應大部分可耐受及可控。此外,伊沙佐米的口服劑型及低神經(jīng)毒性也可提高患者的依從性。因此,有神經(jīng)系統(tǒng)受累或出現(xiàn)硼替佐米神經(jīng)毒性以及需要口服藥物治療患者均可選擇ID方案。而無蛋白酶體抑制劑使用史者在ID治療后獲得反應的可能更大,危險因素較多者在ID治療后出現(xiàn)進展或死亡的概率更高。可在中國人群中對ID療效進一步研究,分析ID在AL型淀粉樣變性長期生存及病情進展的作用及影響ID療效的因素,將 ID方案更好的應用在治療AL型淀粉樣變性中。