慢性阻塞性肺疾病患者IL-37表達水平及與肺功能的相關(guān)性

左揚松 周素芹 李亞偉

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是臨床常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和不完全可逆的氣流受限為主要特征，發(fā)病原因通常與顯著暴露于毒性顆粒和氣體引起的氣道和（或）肺泡異常有關(guān)［1］。慢阻肺在全球疾病原因死亡中位居第四位，預(yù)計到2030年將成為第三大世界性死亡原因，對于公共衛(wèi)生事業(yè)是一項巨大挑戰(zhàn)；目前尚無藥物能夠有效減輕病情發(fā)展，提高患者生存率，研究與其相關(guān)的分子標(biāo)志物可能有助于闡明慢阻肺的發(fā)病機制，對于臨床工作具有重要意義［2-3］。白介素-37（interleukin-37，IL-37）是IL-1 家族近年來發(fā)現(xiàn)的新成員，在諸多炎癥性疾病中發(fā)揮保護作用，與炎癥性腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病有關(guān)［4-6］。但IL-37 與慢阻肺的關(guān)系尚不十分清楚，本研究就此展開報道，探討慢阻肺患者IL-37 表達水平及與肺功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2019年5月就診于南京醫(yī)科大學(xué)康達學(xué)院附屬漣水人民醫(yī)院的53 例慢阻肺患者為觀察組，其中男性36 例，女性17 例，平均年齡（63.52±9.59）歲，平均BMI 為（23.13±2.86）Kg/m2，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）中穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②病情穩(wěn)定時間≥12 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前一個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素者；②合并哮喘、肺炎、肺結(jié)核者；③合并惡性腫瘤者；④合并自身免疫性疾病者；⑤合并嚴重心、肝、腎器官疾病者；⑥合并糖尿病者；⑦合并嚴重精神疾病者；⑧妊娠、哺乳期女性。根據(jù)肺功能將觀察組分為四個亞組［8］，符合FEV1/FVC＜70%，同時符合FEV1%≥80%的列為GOLDⅠ級組（12例）；同時符合50%≤FEV1%＜80%的列為GOLDⅡ級組（15 例）；同時符合30%≤FEV1%＜50%的列為GOLD Ⅲ級組（11 例）；同時符合FEV1%＜30%的列為GOLD Ⅳ級組（15 例）。另選取同期110 例健康體檢者作為對照組，其中男性71 例，女性39 例，平均年齡（64.37±10.65）歲，平均BMI 為（23.75±2.08）Kg/m2。兩組性別、年齡、BMI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象知情并簽署同意書。

1.2 肺功能測試

檢查前24 h 受試者應(yīng)未使用支氣管舒張劑，測試過程為：受試者坐直，用鼻夾夾住鼻子，采用潮式呼吸深吸一口氣，然后立即全力呼出并不短于6 s，檢測不到氣流后松弛吸氣，按照上述步驟重復(fù)測試三次。采用德國耶格MasterScreen PFT System 型肺功能儀檢查第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）占預(yù)計值百分比（FEV1%）、第1 秒用力呼吸容積占用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）百分比（FEV1/FVC）。

1.3 血漿IL-37 水平檢測

所有研究對象均于清晨采集空腹靜脈血2 mL，置于抗凝管中，3 000 r/min（r=10 cm）離心10 min，保存上清液于-80℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunaosorbont assay，ELISA）檢測血漿中IL-37 水平，儀器為Thermo Scientific Varioskan LUX 多功能酶標(biāo)儀，試劑盒購于美國R&D 公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以（）表示，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；采用Spearman 分析觀察組血漿IL-37 水平與肺功能相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿IL-37 水平及肺功能比較

觀察組血漿IL-37 水平高于對照組，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血漿IL-37 水平及肺功能比較（±s）Table 1 Comparison of plasma IL-37 levels and lung function between the two groups（±s）

表1 兩組血漿IL-37 水平及肺功能比較（±s）Table 1 Comparison of plasma IL-37 levels and lung function between the two groups（±s）

組別對照組觀察組t 值P 值n 110 53 IL-37（pg/mL）46.24±10.38 57.43±13.56 126.914＜0.001 FEV1%（%）93.06±13.12 53.61±6.23 20.767＜0.001 FEV1/FVC（%）91.25±10.82 53.35±7.58 22.918＜0.001

2.2 觀察組各亞組血漿IL-37 水平及肺功能比較

血漿IL-37 水平：GOLDⅠ級組＜GOLDⅡ級組＜GOLDⅢ級組＜GOLDⅣ級組，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC：GOLDⅠ級組＞GOLDⅡ級組＞GOLDⅢ級組＞GOLDⅣ級組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組各亞組血漿IL-37 水平及肺功能比較（±s）Table 2 Comparison of plasma IL-37 levels and lung function in each subgroup of the observation group（±s）

表2 觀察組各亞組血漿IL-37 水平及肺功能比較（±s）Table 2 Comparison of plasma IL-37 levels and lung function in each subgroup of the observation group（±s）

注：與GOLD Ⅰ級組相比，aP＜0.05；與GOLD Ⅱ級組相比，bP＜0.05；與GOLD Ⅲ級組相比，cP＜0.05。

組別GOLD Ⅰ級組GOLD Ⅱ級組GOLD Ⅲ級組GOLD Ⅳ級組F 值P 值n 12 15 11 15 IL-37（pg/mL）48.12±5.15 53.39±6.26a 60.13±6.73ab 66.94±7.12abc 22.194＜0.001 FEV1%（%）85.36±9.31 62.09±7.04a 43.82±6.28ab 26.91±3.53abc 183.687＜0.001 FEV1/FVC（%）66.27±7.39 57.23±7.05a 50.29±6.63ab 41.38±6.72abc 30.904＜0.001

2.3 觀察組血漿IL-37 水平與肺功能指標(biāo)FEV1%、FEV1/FVC 相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，觀察組血漿IL-37水平與肺功能指標(biāo)FEV1%、FEV1/FVC 均呈負相關(guān)（r=-0.730，P＜0.001；r=-0.675，P＜0.001）。見圖1。

圖1 觀察組血漿IL-37 水平與FEV1%、FEV1/FVC 散點圖Figure 1 Scatter diagram of plasma IL-37 level and FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC in observation group

3 討論

慢阻肺是重癥監(jiān)護室常見的肺部疾病，具遺傳易感性，常與肺癌合并發(fā)生，可能是慢性肺炎向肺癌發(fā)展的中間階段［9］。中國流行病學(xué)調(diào)查顯示，40 歲及以上人群慢阻肺的發(fā)病率約為13.7%［10］。慢阻肺病情發(fā)展漫長，發(fā)病反復(fù)，咳嗽、喘息等早期癥狀不明顯，主要依靠肺功能檢查進行診斷。慢阻肺急性加重可使患者肺功能惡化，治療不及時可危及患者生命安全，因此早期準(zhǔn)確評估病情發(fā)展對于制定治療方案具有積極意義［11］。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺發(fā)病與慢性炎性反應(yīng)關(guān)系密切，氣道上皮細胞在慢性炎癥的作用下可導(dǎo)致氣道壁重塑、瘢痕形成及氣道狹窄等［12］。IL-1家族包括11 個成員，具有促進或抑制炎性反應(yīng)的作用。IL-37 是IL-1 家族中的新型生物學(xué)因子，其在機體組織及細胞系中廣泛存在，當(dāng)細胞凋亡時胞膜完整性破壞，可釋放出大量IL-37。既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 可通過下調(diào)炎癥因子活性，發(fā)揮抗炎作用，參與多種與炎癥反應(yīng)有關(guān)疾病的發(fā)生及演變［6，13-14］。IL-37 與肺纖維化進程密切相關(guān)，孫云暉等［15］研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化大鼠模型的肺組織中IL-37、IL-18 水平均較高，可能發(fā)生機制是IL-37 與IL-18結(jié)合拮抗IL-18 的作用，兩者共同參與肺纖維化形成中的炎癥損傷。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組與對照組相比，血漿IL-37 水平較高，與上述研究結(jié)果相似，提示IL-37 可能參與慢阻肺的發(fā)生。李慧敏等［16］研究報道，慢阻肺急性期患者血漿IL-37 水平明顯高于穩(wěn)定期患者，且血漿IL-37 水平升高與患者肺通氣功能有關(guān)。本研究根據(jù)慢阻肺患者肺功能情況進行分組，結(jié)果顯示GOLD Ⅰ級組、GOLD Ⅱ級組、GOLDⅢ級組、GOLD Ⅳ級組血漿IL-37 水平依次升高，與上述研究具有一致性，提示檢測血漿IL-37 水平可能可反映慢阻肺患者病情的嚴重程度。

肺功能測試是臨床輔助診斷慢阻肺的金標(biāo)準(zhǔn)，同時對病情也具良好評估能力［17］。FEV1%是阻塞性及限制性通氣功能障礙的主要分級指標(biāo)，能夠反映肺通氣功能的狀態(tài)；FEV1/FVC 是診斷阻塞性通氣功能障礙及慢阻肺的主要指標(biāo)［18-19］。Rong 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，GOLD 分級越高，慢阻肺穩(wěn)定期患者FEV1%、FEV1/FVC 越低。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組相比，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC 均較低，且GOLD Ⅰ級組、GOLD Ⅱ級組、GOLD Ⅲ級組、GOLD Ⅳ級組FEV1%、FEV1/FVC 均依次降低，與上述研究結(jié)果一致，提示慢阻肺隨病情發(fā)展，肺功能受損程度加重。進一步Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，觀察組患者血漿IL-37 水平與FEV1%、FEV1/FVC 均呈負相關(guān)，提示血漿IL-37 在慢阻肺病情進展中發(fā)揮促炎作用，其水平升高可能可作為評估慢阻肺嚴重程度的生物指標(biāo)。

綜上所述，IL-37 在慢阻肺患者血漿中呈現(xiàn)高表達，且與肺功能下降程度有關(guān)，可能可作為慢阻肺的臨床生物標(biāo)志物，但其具體機制尚需進一步研究。