博來(lái)霉素多點(diǎn)注射治療眼眶前部靜脈性血管畸形

馬瑞 陶蒙 蘇帆 李月月 楊新吉

眼眶前部的靜脈性血管畸形(vascular malformation,VM)主要包括眼瞼、額部、顳部等區(qū)域的皮膚及皮下深層組織內(nèi)的血管畸形，常引起組織腫脹，皮膚顏色異常，眼瞼功能異常等，對(duì)患者外觀及身心造成極大的影響，患者尋求治療的主要目的是減輕局部腫脹，從而改善功能和外觀，提高生活質(zhì)量。本研究中，回顧分析了2010年2月至2016年3月在解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心眼眶病研究所診治的29例博來(lái)霉素(bleomycin，BLM)個(gè)性化局部注射治療眼瞼及眶周血管畸形的患者，經(jīng)初步觀察，臨床治療效果良好，治療費(fèi)用低，不良反應(yīng)較少，患者易于接受。

資料與方法

一、對(duì)象

回顧性臨床研究。收集2010年2月至2016年3月來(lái)我院門(mén)診診治的眼眶前部血管畸形的患者29例(29只眼)。其中男性19例，女性10例，就診年齡6個(gè)月至48歲，平均21.98歲。其中右眼13例，左眼16例。根據(jù)患者眼眶MRI、CT、超聲多普勒檢查所見(jiàn)確診為靜脈性血管畸形。采集并記錄血管畸形的眼別、部位、顏色、質(zhì)地、面積。拍照記錄病變部位。所有病例于治療前詳細(xì)詢問(wèn)病史及病變進(jìn)展情況并完善常規(guī)檢查，行CT、MRI或超聲檢測(cè)并記錄病變的厚度。

納入標(biāo)準(zhǔn)：29例患者中15例病變僅累及眼眶前部皮膚或皮下組織，14例同時(shí)合并眼眶內(nèi)血管畸形，其中合并眶內(nèi)血管畸形的患者已行或未行手術(shù)治療，但眶內(nèi)病變長(zhǎng)期處于穩(wěn)定狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有感染性病變、發(fā)熱、肺炎、肺部纖維化等疾病的患者，不能配合治療的患者，所有患者均簽署博來(lái)霉素注射之情同意書(shū)。

二、治療藥物

注射用博來(lái)霉素A2(粉針劑，15 mg/支，日本化藥株式會(huì)社)。

三、治療方法

將15 mg鹽酸博來(lái)霉素融入7.5 ml滅菌注射用水，為減輕局部刺激癥狀，可加入0.2 ml鹽酸利多卡因。使用5 ml注射器5號(hào)針頭進(jìn)行注射，按照瘤體的大小，選擇適當(dāng)?shù)奈恢眠M(jìn)針，以盡量減少穿刺次數(shù)并方便注射為原則。

進(jìn)針后回吸見(jiàn)回血后, 由近向遠(yuǎn)端緩慢注射，充分發(fā)揮利多卡因的局部浸潤(rùn)麻醉作用，減輕患者痛苦，同一方向注射完畢后，不拔出針尖，通過(guò)在瘤體內(nèi)部變換針頭的位置實(shí)現(xiàn)不同部位注藥。注射劑量依據(jù)瘤體的范圍、深度而定，范圍較大的可選擇瘤體表面多點(diǎn)進(jìn)針，注藥時(shí)注意觀察皮膚顏色變化，瘤體表面皮膚輕度發(fā)白時(shí)停止注藥。注射后用紗布加壓包扎穿刺部位10 min。

按照博來(lái)霉素注射治療指南于注射后4～6周[1，2]復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括：畸形血管的顏色、范圍，行眼眶MR或CT檢查測(cè)量病變厚度，以此為依據(jù)，決定是否重復(fù)注射藥物。觀察記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)、眼壓、眼前節(jié)、體重、局部有無(wú)色素沉著、體溫、皮膚等。

四、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

隨診3～6年，觀察治療效果。治愈：畸形血管完全消失，皮膚顏色正常，無(wú)功能障礙，隨訪6個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)。顯效：畸形血管范圍縮小達(dá)80%以上，皮膚色澤接近正?；騼H有輕微色素沉著，無(wú)功能障礙，外觀尚未完全恢復(fù)正常，需進(jìn)一步治療。好轉(zhuǎn)：血管畸形范圍明顯縮小不足2/3，需繼續(xù)治療。無(wú)效：畸形血管無(wú)縮小，保持不變或繼續(xù)增大[3]。總有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù))/總例數(shù)。顯效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù))/總例數(shù)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

使用 SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。血管畸形治療前后腫瘤大小變化之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別均采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以(P<0.05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、總體治療效果

本研究總有效率為100%，見(jiàn)表1。顯效率為：其中單純累及皮膚的顯效率為80%，合并眶內(nèi)血管畸形的顯效率為71.4%。

治療前瘤體平均面積為(15.03±13.29)cm2，治療后平均面積為(2.84±4.90)cm2，差異有顯著性意義(t=6.94，P<0.01)，不同部位治療前后面積變化，見(jiàn)表2。

表2 不同病變部位治療前后瘤體面積變化

治療前瘤體平均厚度為(11.28±4.94)mm，治療后瘤體明顯變薄或消失，平均厚度為(1.39±1.89)mm，差異有顯著性意義(差異有顯著性意義(t=12.13，P< 0.01)，不同部位治療前后厚度變化，見(jiàn)表3。

表3 不同病變部位治療前后瘤體厚度變化

治療后血管畸形明顯變小，腫脹的組織逐漸恢復(fù)正常，外觀改善，影像學(xué)檢查可見(jiàn)皮下畸形血管變薄(圖1～4)。

圖1 右眼瞼皮下合并眶內(nèi)血管畸形，眶內(nèi)血管畸形術(shù)后，右眼上瞼腫脹，重瞼消失 圖2 注射治療2次后患者右上瞼腫脹明顯減輕，重瞼恢復(fù)，外觀改善 圖3 MR T2W2 右眼上瞼皮下彌漫分布畸形血管腔，呈高信號(hào) 圖4 注射藥物2次后3個(gè)月復(fù)查眼眶CT 右眼皮下畸形血管腔基本完全消退

二、并發(fā)癥

本研究對(duì)所有的病例均嚴(yán)密隨訪、記錄。少數(shù)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)輕度的不良反應(yīng)。其中一過(guò)性體溫升高者3例，體溫波動(dòng)在 37.3 ℃～38.7 ℃，經(jīng)退熱等對(duì)癥治療后在24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常。全部患者治療后均有暫時(shí)性注射局部腫脹，均在注射后5～7 d內(nèi)消退。輕度色素沉積者1例，于停止治療后7個(gè)月消退。未見(jiàn)皮疹、肺炎、肝腎功能受損及肺間質(zhì)纖維化者。

討 論

VM是血管畸形病變中最常見(jiàn)的類型，患病率約為1%[4]。位于身體表淺部位的血管畸形可導(dǎo)致局部組織腫脹，畸形，當(dāng)畸形血管破裂出血時(shí)，可能壓迫周圍組織，產(chǎn)生嚴(yán)重的功能障礙。VM的形成可能與各種遺傳、基因突變或各種環(huán)境因素導(dǎo)致血管形態(tài)發(fā)生異常有關(guān)[5]。其中約40%的VM發(fā)生在頭頸部，異常的皮膚顏色和腫脹的畸形外觀，嚴(yán)重影響這些患的身心及生活質(zhì)量。發(fā)生在眼瞼、眶周的VM在損害外觀之余，還可能導(dǎo)致上瞼下垂，遮擋視線，尤其對(duì)還在視覺(jué)發(fā)育期的孩子造成形覺(jué)剝奪，繼發(fā)弱視等不可逆損傷?？糁苎芑位颊邔で笾委煹闹饕蚴菧p輕局部腫脹，改善外觀[6]。

目前臨床上治療血管畸形的方法主要包括手術(shù)切除、激光照射、激素注射、局部冷凍或者隨訪觀察等[7，8]，主要治療目的其療效均較為肯定，但也存在一些不足之處，有的還存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，如眼瞼皮膚萎縮、疤痕、淚腺萎縮及放射性白內(nèi)障、術(shù)后復(fù)發(fā)等[7，9，10]。近年來(lái)，隨著化療藥物的廣泛應(yīng)用，血管腔內(nèi)化療逐漸被臨床推廣使用。既往使用平陽(yáng)霉素作為化療藥物治療VM，臨床效果顯著。隨著平陽(yáng)霉素陸續(xù)停產(chǎn)，臨床治療中選擇使用BLM作為替代藥物。本研究通過(guò)對(duì)病歷的回顧性觀察，進(jìn)一步驗(yàn)證了博萊霉素治療VM的有效性和安全性。

博來(lái)霉素是從輪枝鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取到的一種氨基糖肽類抗腫瘤藥物，主要通過(guò)抑制脫氧核糖體-核酸的合成對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生硬化作用。已知的博來(lái)霉素組分有十余種，研究已證實(shí)平陽(yáng)霉素的成分為博來(lái)霉素A5，與BLM A2的結(jié)構(gòu)僅在氨基取代側(cè)鏈上有所差別，血管畸形的治療中，以博來(lái)霉素A2為主要成分的博來(lái)霉素同樣對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈的抑制作用。局部注射后，高濃度的藥物可迅速作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞萎縮、壞死，最終使血管閉塞，畸形血管萎縮、消退。已有文獻(xiàn)報(bào)道[5]博來(lái)霉素作為硬化劑有效治療血管畸形，不良反應(yīng)小，是一種安全有效的治療方法。

雖然肺纖維化被認(rèn)為是博來(lái)霉素抗腫瘤治療過(guò)程中最大的潛在并發(fā)癥，但是查閱相關(guān)文獻(xiàn)，未見(jiàn)由局部注射治療血管畸形導(dǎo)致肺纖維化的相關(guān)報(bào)道。有研究證實(shí)[11]，血管畸形內(nèi)局部注射博來(lái)霉素后，僅有少量藥物進(jìn)入血液循環(huán)。VM主要為較為穩(wěn)定的畸形血管腔組成，血流速度慢，藥物隨血流作用于全身的肯能性較小，有利于藥物的存留，本研究中的選擇VM患者作為研究對(duì)象，增加了治療過(guò)程的安全性博來(lái)霉素使用說(shuō)明中建議藥物治療的總量為300～400 USP，相當(dāng)于30～40萬(wàn)博來(lái)霉素單位，本研究嚴(yán)格參照博來(lái)霉素的安全應(yīng)用計(jì)量，總劑量掌握在300 mg以下[9]，所有病例經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察，均未出現(xiàn)與藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究顯示：經(jīng)過(guò)博來(lái)霉素局部注射治療的靜脈性血管畸形，總有效率達(dá)到100%，治療前后病變面積及厚度變化顯著。雖然部分患者局部注射治療未能使血管畸形完全消退，但病變范圍縮小，境界更清楚，為后續(xù)的手術(shù)治療創(chuàng)造有利條件。僅作用于局部：合并眶內(nèi)血治療管畸形的患者在眶內(nèi)病變穩(wěn)定的情況下，可通過(guò)注射博來(lái)霉素改善局部外觀，治療過(guò)程中不加重眶內(nèi)病情。費(fèi)用低、可重復(fù)性高、患者易于接受：本研究治療次數(shù)2～5次，平均3.4次。

總之，從本研究中治療結(jié)果可以看出，博來(lái)霉素局部血管畸形內(nèi)注射治療效果比較顯著，治療時(shí)間短，可多次注射，不良反應(yīng)小，在隨訪期內(nèi)觀察復(fù)發(fā)率很低；與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致。而且，博來(lái)霉素局部注射治療血管畸形，具有操作方便、經(jīng)濟(jì)安全，重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，臨床上可做為治療眼眶前部靜脈性血管畸形的首選方法。