定癇方加減聯(lián)合左乙拉西坦治療尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇臨床研究※

汪海波 李 葉 王廣偉 陳凡平 陳星光

(河北省石家莊市中醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050051)

尿毒癥是各種腎臟疾病進(jìn)入終末階段時(shí)出現(xiàn)的一系列綜合征，血液透析是其主要治療方法[1]。血液透析相關(guān)性癲癇是尿毒癥患者在血液透析過(guò)程中常見的急性并發(fā)癥，若不能盡早識(shí)別和緊急救治，將會(huì)嚴(yán)重影響患者治療效果，甚至危及患者生命安全[2]。左乙拉西坦是臨床常用的抗癲癇藥，治療血液透析相關(guān)性癲癇可獲得良好療效[3]。中醫(yī)尚無(wú)血液透析相關(guān)性癲癇病名，根據(jù)癥狀多將其歸屬于“癇證”范疇，認(rèn)為其病位在腦，病理因素多為風(fēng)、火、痰、瘀，以痰為主，治療以豁痰開竅、熄風(fēng)止痙為主。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療癲癇有較好的療效[4]。2018年1月—2020年7月，我們采用定癇方加減聯(lián)合左乙拉西坦治療尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇患者18例，并與左乙拉西坦治療18例對(duì)照，觀察對(duì)患者中醫(yī)證候評(píng)分、癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間及中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：血肌酐>707 μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率<15 mL/min，伴有代謝性酸中毒、腎性貧血等臨床癥狀[5]。血液透析相關(guān)性癲癇的西醫(yī)診斷參考《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)》[6]：①有典型的癲癇發(fā)作臨床表現(xiàn)，以強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作為主；②腦電圖可見彌漫性多灶性慢波及額中區(qū)雙側(cè)同步性棘慢綜合波，神經(jīng)影像學(xué)檢查提示腦結(jié)構(gòu)異常；③排除腦外傷、腦腫瘤、腦血管疾病等其他原因引發(fā)的癲癇。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：西醫(yī)疾病部分》[7]中癲癇痰火擾神證的辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥為猝然仆倒，四肢強(qiáng)直拘攣，不省人事，口中有聲；次癥為氣高息粗，口苦咽干，痰鳴漉漉，心煩失眠；舌脈：舌紅，苔黃膩，脈沉弦滑而數(shù)。主癥3項(xiàng)+次癥1項(xiàng)，結(jié)合舌脈可確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均行維持性血液透析治療，且透析時(shí)間≥6個(gè)月；②患者均為血液透析相關(guān)性癲癇，且在過(guò)去的3個(gè)月內(nèi)至少有2次血液透析相關(guān)性癲癇發(fā)作；③年齡18～75歲；④患者依從性良好，能配合治療；⑤研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有癲癇病史；②腦部器質(zhì)性病變；③嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損者；④其他重要臟器功能嚴(yán)重異常者；⑤全身感染、免疫缺陷者；⑥無(wú)法判定療效者；⑦對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；⑧惡性腫瘤者；⑨哺乳期或妊娠期患者。

1.2 一般資料 全部36例均為石家莊市中醫(yī)院腎內(nèi)科尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組18例，男11例，女7例；年齡28～73歲，平均(52.16±7.21)歲；透析齡1～7年，平均(2.65±1.29)年；癲癇發(fā)作類型：全面性發(fā)作12例，局灶性發(fā)作6例；文化水平：小學(xué)及以下4例，中學(xué)及中專9例，大專及以上5例。對(duì)照組18例，男10例，女8例；年齡26～70歲，平均(51.54±6.37)歲；癲癇發(fā)作類型：全面性發(fā)作13例，局灶性發(fā)作5例；透析齡11個(gè)月～6年，平均(2.58±1.34)年；文化水平：小學(xué)及以下3例，中學(xué)及中專11例，大專及以上4例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予左乙拉西坦片[優(yōu)時(shí)比(珠海)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160085，規(guī)格0.5 g]，初始劑量為10 mg/(kg·d)，分2次服用，根據(jù)患者病情每周增加藥量5～10 mg/(kg·d)，服用4周后增至35 mg/(kg·d)，并維持治療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加定癇方加減。藥物組成：天麻10 g，川貝母10 g，膽南星10 g，半夏10 g，茯苓10 g，石菖蒲10 g，全蝎3 g，僵蠶6 g，陳皮6 g，遠(yuǎn)志10 g，丹參10 g，麥冬10 g。辨證加減：氣郁痰結(jié)者加郁金10 g、柴胡10 g；火熱熾盛者加大黃6 g、知母10 g、枳實(shí)10 g；脾虛痰盛者加白術(shù)10 g、黨參10 g；瘀血阻絡(luò)者加黃芪20 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、雞血藤10 g。取諸藥水煎取汁200 mL，分早、晚2次飯后溫服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分變化。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第1輯》[8]擬定。根據(jù)各中醫(yī)證候嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)等級(jí)，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分。②比較2組癲癇發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間。③采集2組患者治療前后空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定S100β、NSE水平，試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司；采用比色法測(cè)定MDA、T-AOC水平，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)文獻(xiàn)[8]擬定?；究刂疲鹤C候積分降低≥95%，基本未發(fā)生癲癇；顯效：證候積分降低≥70%且<95%，癲癇發(fā)作次數(shù)降低≥50%；有效：證候積分降低≥30%且<70%，癲癇發(fā)作次數(shù)降低≥25%且<50%；無(wú)效：證候積分降低<30%，臨床癥狀無(wú)改善，甚至病情惡化?？傆行?(基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表2可見，2組治療后猝然仆倒、四肢強(qiáng)直拘攣、不省人事、口中有聲、氣高息粗、口苦咽干、痰鳴漉漉、心煩失眠評(píng)分及總積分均較本組治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后治療組上述中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總積分均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間比較 見表3。

表3 2組治療前后癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間比較

由表3可見，2組治療后癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間均較本組治療前降低或縮短，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后治療組癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組，發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清S100β、NSE、MDA及T-AOC水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清S100β、NSE、MDA及T-AOC水平比較

由表4可見，2組治療后血清S100β、NSE、MDA水平均較本組治療前降低，T-AOC水平較本組治療前升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后治療組S100β、NSE、MDA水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，T-AOC水平高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇屬于繼發(fā)性癲癇，具有癥狀易反復(fù)和病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，多表現(xiàn)為強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，增加了血液透析的風(fēng)險(xiǎn)，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[9]。血液透析相關(guān)性癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為與體內(nèi)毒素蓄積、水電解質(zhì)紊亂、透析失衡綜合征、藥物應(yīng)用等相關(guān)[10]。左乙拉西坦為一種吡拉西坦衍生物，具有生物利用率高、吸收快等特點(diǎn)，可通過(guò)與突觸囊泡蛋白2A(SV2A)結(jié)合后抑制神經(jīng)元放電、阻斷海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元鈣離子通道而抑制癲癇癥狀[11]。此外，左乙拉西坦能夠通過(guò)解除負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)甘氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元的抑制，從而間接增強(qiáng)中樞抑制作用，還能下調(diào)大腦皮質(zhì)內(nèi)GABA受體而強(qiáng)化GABA對(duì)神經(jīng)元回路的抑制作用，以及阻斷神經(jīng)元突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而抑制癲癇的發(fā)作[12-13]。

中醫(yī)學(xué)將尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇歸屬于“癇證”范疇，認(rèn)為其屬虛實(shí)夾雜之證，病理因素涉及風(fēng)、火、痰、瘀、虛等，其中尤以“痰邪”作祟最為嚴(yán)重，正如《醫(yī)學(xué)綱目·癲癇》中所云：“癲癇者，痰邪逆上也?！蹦蚨景Y患者因久病氣血陰陽(yáng)失調(diào)，肝、脾、腎等臟腑功能紊亂。脾為生痰之源，脾虛則健運(yùn)失常，聚濕生痰，痰濁內(nèi)蘊(yùn)；腎為生痰之本，腎虛則氣化失司，水無(wú)所主，聚而成痰；肝氣不舒，氣滯水停，郁而化火，煉津成痰，且根據(jù)五行相克理論，肝木橫克脾土，加重脾虛之證，釀濕生痰。積痰內(nèi)伏，阻滯氣機(jī)，日久化為痰濁、瘀血蘊(yùn)積體內(nèi)。血液透析雖然能一定程度的清除體內(nèi)水濕痰瘀，但隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體正氣進(jìn)步一損傷，使水濕不化，痰瘀不除，日久郁而化火，火熱生風(fēng)，痰濁隨之上逆，蒙蔽元神清竅。另外，透析時(shí)引血于脈外，陰液流失，陰虛不能制陽(yáng)而肝陽(yáng)上亢化風(fēng)，加之患者精神壓力大，七情過(guò)極，暴怒傷肝，氣滯內(nèi)蘊(yùn)，化熱生風(fēng)，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，夾痰濁血瘀隨氣上逆，瘀阻腦絡(luò)，蒙蔽腦竅，元神失控，全身樞機(jī)不利，則引起筋脈顫動(dòng)、神昏等相應(yīng)的癲癇之癥[14]。由此可見，氣機(jī)逆亂、痰火擾神是尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇的主要發(fā)病機(jī)制，故治以祛痰活血、熄風(fēng)止痙、開竅醒神為主。定癇方方中天麻平肝熄風(fēng)鎮(zhèn)驚；川貝母、膽南星清熱化痰，川貝母功擅開郁散結(jié)，膽南星兼具熄風(fēng)解痙；半夏祛痰除濕，消痞散結(jié)，茯苓健脾益氣，利水消腫，陳皮健脾理氣，燥濕化痰，三者相合，燥濕化痰，理氣和中；丹參、麥冬偏涼清心，麥冬甘潤(rùn)又能養(yǎng)陰潤(rùn)燥；石菖蒲開竅豁痰，遠(yuǎn)志安神益智，二者合用，化痰開竅，安神定志；全蝎、僵蠶為血肉有情之品，合用具有活血通絡(luò)、化痰散結(jié)、熄風(fēng)止痙之效。諸藥合用，共奏祛痰活血、熄風(fēng)止痙、開竅醒神之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，天麻的主要活性成分天麻素可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，具有抗癲癇、抗驚厥的作用[15]；膽南星經(jīng)炮制后有抗驚厥、抗氧化等作用[16]；半夏的主要有效成分半夏總生物堿具有抗氧化及抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用，且半夏總生物堿能降低大鼠大腦皮層誘發(fā)電位的振幅，延長(zhǎng)癲癇發(fā)作的潛伏期[17]；石菖蒲揮發(fā)油中的主要活性成分α-細(xì)辛醚及β-細(xì)辛醚能通過(guò)增強(qiáng)GABA能的抑制作用而抑制海馬神經(jīng)元過(guò)度興奮，進(jìn)而發(fā)揮抗癲癇的作用[18]；全蝎粗提液能抑制前腦啡肽mRNA過(guò)度表達(dá)，從而抑制癲癇發(fā)作[19]；丹參提取物丹參酮ⅡA可活化多種離子通道，抑制谷氨酸釋放和突觸前鈣離子流入，降低神經(jīng)元興奮性[20]；遠(yuǎn)志的主要活性成分遠(yuǎn)志總皂苷能減輕癲癇對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的抑制[20]；茯苓的有效成分茯苓總?cè)凭哂锌拱d癇作用[20]。本研究顯示，治療后治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總積分、癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間均低于或短于對(duì)照組(P<0.05)。由此可見，定癇方加減聯(lián)合左乙拉西坦能控制尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇發(fā)作，改善相關(guān)癥狀，獲得良好的療效。

研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活或增生會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外神經(jīng)遞質(zhì)、離子濃度、代謝酶等變化，進(jìn)而參與癲癇的發(fā)病過(guò)程[21]。S100β蛋白可促進(jìn)腦膠質(zhì)細(xì)胞活化、增殖，且參與并介導(dǎo)鈣離子信號(hào)傳遞過(guò)程，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損害的特異性標(biāo)志物。NSE是主要分布于神經(jīng)細(xì)胞核、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一種酸性蛋白酶，癲癇發(fā)作后腦神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷，造成大量NSE釋放入腦脊液中，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，其水平能準(zhǔn)確反映癲癇患者神經(jīng)元損傷程度[22]。本研究中，治療后治療組S100β、NSE水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。由此可見，定癇方加減聯(lián)合左乙拉西坦可抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和增殖，減輕大腦神經(jīng)元細(xì)胞損傷，進(jìn)而防治尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇發(fā)作。

MDA是氧自由基發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的中間產(chǎn)物，能夠間接反映腦組織的氧化損傷程度及氧自由基的代謝狀態(tài)。T-AOC可以反映機(jī)體綜合抗氧化能力，其水平越高提示機(jī)體抗氧化能力越強(qiáng)[23]。癲癇發(fā)作時(shí)機(jī)體氧化/抗氧化失衡，大量氧自由基生成，通過(guò)增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)促進(jìn)MDA的表達(dá)，同時(shí)破壞細(xì)胞膜完整性，引起神經(jīng)元過(guò)度放電，致使T-AOC活性降低[24]。本研究顯示，治療后治療組MDA水平低于對(duì)照組(P<0.05)，T-AOC水平高于對(duì)照組(P<0.05)。由此可見，定癇方加減聯(lián)合左乙拉西坦可糾正尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇患者氧化/抗氧化失衡狀態(tài)，從而控制癲癇發(fā)作。

綜上所述，定癇方加減聯(lián)合左乙拉西坦治療尿毒癥血液透析相關(guān)性癲癇療效良好，可改善患者中醫(yī)證候表現(xiàn)，控制癲癇發(fā)作，其機(jī)制可能是通過(guò)干預(yù)功能失調(diào)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及糾正機(jī)體氧化/抗氧化失衡來(lái)發(fā)揮抗癲癇作用。本研究樣本量較小，未納入血液透析及藥物應(yīng)用在內(nèi)的混雜因素，缺乏遠(yuǎn)期臨床療效評(píng)價(jià)，均需后續(xù)研究不斷完善。