半夏瀉心湯加減治療寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良的療效及對(duì)患者腸道菌群多樣性的影響

楊馥語 馬 悅 張宜強(qiáng) 付黎韻

(四川省成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院中醫(yī)科，四川 成都 610100)

功能性消化不良是一組由多種因素引起的、經(jīng)檢查排除器質(zhì)性疾病的消化系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為功能性上腹痛、上腹脹、排便形態(tài)改變、早飽、噯氣等[1]。目前認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制為腦-腸軸功能紊亂并作用于腸道菌群，導(dǎo)致腸道黏膜、動(dòng)力等功能失常[2]。目前，臨床常以抑酸、促胃腸動(dòng)力等藥物治療，但治療效果不理想，難以有效調(diào)節(jié)患者腸道菌群，且長期反復(fù)使用可增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。功能性消化不良屬中醫(yī)學(xué)“痞滿”“嘈雜”等范疇，多為寒熱錯(cuò)雜型，由脾胃升降失司致寒生、熱聚，寒熱錯(cuò)雜之邪居于中土，致氣機(jī)痞塞，心下滿而不痛，胃氣不降則嘔吐，脾氣不升則腸鳴而利，治當(dāng)和中降逆消痞。半夏瀉心湯加減具辛開苦降甘調(diào)之功，為治痞之良方[4]。徐鳳等[5-6]研究證實(shí)，半夏瀉心湯加減具調(diào)節(jié)胃腸激素、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等作用。王艷威等[7]研究指出，半夏瀉心湯加減可有效改善胃腸道疾病患者臨床癥狀。以上研究證實(shí)半夏瀉心湯加減在胃腸道疾病中具有顯著療效，但其是否可有效調(diào)節(jié)功能性消化不良患者腸道菌群，臨床較少關(guān)注。2016年8月—2019年12月，我們采用半夏瀉心湯加減治療寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良患者50例，并與常規(guī)西醫(yī)治療50例對(duì)照，觀察療效及對(duì)患者腸道菌群多樣性的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部100例均為四川省成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男28例，女22例；年齡18～40歲，平均(30.92±6.58)歲；病程1～3個(gè)月，平均(1.50±0.29)個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～25，平均22.54±2.32。對(duì)照組50例，男24例，女26例；年齡40～60歲，平均(31.34±6.07)歲；病程1～3個(gè)月，平均(1.53±0.24)個(gè)月；BMI 19～25，平均22.00±2.11。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國功能性消化不良專家共識(shí)意見(2015年,上海)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，消化不良，伴胃脹氣、上腹痛等癥狀，經(jīng)胃鏡等檢查無上述癥狀的結(jié)構(gòu)性疾病證據(jù)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]中“痞滿”寒熱錯(cuò)雜型診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胃脘痞滿或疼痛，遇冷加重，口干或口苦。次癥：納呆，嘈雜，惡心或嘔吐，腸鳴，便溏。舌脈：舌淡，苔黃，脈弦細(xì)滑。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)符合功能性消化不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合中醫(yī)痞滿辨證寒熱錯(cuò)雜證；②病程<6個(gè)月；③飲食規(guī)律，無不良飲食習(xí)慣；④簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心、腎等功能障礙者或合并全身(局部)感染者；②入組前1個(gè)月服用促胃腸動(dòng)力、抑酸等治療者；③妊娠期、哺乳期婦女或合并圍絕經(jīng)期綜合征者；④合并胃腸道結(jié)構(gòu)性或器質(zhì)性疾病者；⑤近期接受過重大手術(shù)者；⑥對(duì)本研究藥物過敏者；⑦依從性差者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予奧美拉唑腸溶膠囊(海南通用三洋藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021955)20 mg，每日2次口服；枸櫞酸鉍鉀顆粒(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10900086)220 mg，每日2次溫水沖服；多潘立酮片(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910003)10 mg，每日3次飯前30 min口服。

1.3.2 治療組 予半夏瀉心湯加減治療。藥物組成：法半夏10 g，黃芩10 g，黃連6 g，干姜10 g，黨參15 g，枳殼15 g，姜厚樸15 g，蒼術(shù)10 g，陳皮10 g，炙甘草6 g，大棗15 g。腹脹較重者加檳榔、青皮各10 g；舌苔膩，濕熱較重者加砂仁8 g、白豆蔻15 g、薏苡仁30 g；腹痛較重者加木香10 g、白芍30 g、香附15 g、延胡索15 g；納呆者加炒麥芽、建曲、雞內(nèi)金各15 g。每日1 劑，水煎2次取汁600 mL，分早、中、晚3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療3周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，治療前后分別對(duì)2組患者中醫(yī)證候進(jìn)行分級(jí)量化，主癥胃脘痞滿、口干苦分別記0、2、4、6分，次癥納呆、便溏、嘈雜分別記0、1、2、3分。分值越高，病情越重。

1.4.2 胃腸激素 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血漿膽囊收縮素(CCK)，采用放射免疫分析法檢測患者血漿胃泌素(GAS)水平。

1.4.3 腸道菌群多樣性 2組治療后均采集糞便標(biāo)本，并進(jìn)行腸道菌群的培養(yǎng)和分離，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-變性梯度凝膠電泳(PCR-DGGE)進(jìn)行菌群多樣性分析，包括Chao1指數(shù)、辛普森指數(shù)、香農(nóng)指數(shù)。Chao1指數(shù)[10]：估計(jì)群落中樣品序列數(shù)目和操作分類單元(OTU)數(shù)目的指數(shù)；辛普森指數(shù)[11]：數(shù)值越大，說明群落多樣性越低；香農(nóng)指數(shù)[12]：數(shù)值越大，說明群落多樣性越高。

1.4.4 不良反應(yīng)情況 記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]評(píng)價(jià)臨床療效。臨床痊愈：癥狀、體征基本消失，中醫(yī)證候評(píng)分減少≥90%；顯效：癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候評(píng)分減少≥70%，<90%；有效：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候評(píng)分減少≥30%，<70%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表2可見，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血漿GAS、CCK水平比較 見表3。

表3 2組治療前后血漿GAS、CCK水平比較

由表3可見，治療后2組血漿GAS、CCK水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療后腸道菌群多樣性比較 見表4。

由表4可見，治療后治療組Chao1指數(shù)、香農(nóng)指數(shù)均高于對(duì)照組(P<0.05)，辛普森指數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 2組治療后腸道菌群多樣性比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

由表5可見，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

功能性消化不良是一種難以用系統(tǒng)性、器質(zhì)性或代謝性疾病等來解釋的疾病。臨床西醫(yī)常通過促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)(如多潘立酮片)、抑制胃酸(如奧美拉唑)等藥物改善患者的不良癥狀[13]。但一項(xiàng)薈萃分析顯示，促胃腸動(dòng)力、抑酸等藥物治療的臨床療效約為50%～80%，且易擾亂患者腸道菌群的多樣性，影響療效[14]。

功能性消化不良屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”等范疇。病機(jī)為脾胃素虛，致寒生、熱聚，寒熱內(nèi)蘊(yùn)錯(cuò)雜，從而形成寒熱錯(cuò)雜之痞滿，治宜辛開苦降，和胃開痞。半夏瀉心湯是《傷寒論》[15]中和陰陽、順升降、調(diào)虛實(shí)的經(jīng)典方?！秱摗吩疲骸暗珴M而不痛者，此為痞……宜半夏瀉心湯。”《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治》曰：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之?！盵16]本研究半夏瀉心湯加減方中法半夏降逆止嘔，除痞散結(jié)；干姜辛熱散寒溫中；黃連、黃芩開痞瀉熱，并且與半夏、干姜相伍具辛開苦降、寒熱平調(diào)之用；寒熱互結(jié)，中虛失運(yùn)，升降失常，故以大棗、黨參補(bǔ)脾虛，益氣，使升降有序，復(fù)脾胃升降之常；枳殼、陳皮、厚樸、蒼術(shù)行氣寬中，健脾燥濕；甘草調(diào)和諸藥。全方苦辛并進(jìn)以調(diào)其升降，寒熱互用以和其陰陽，補(bǔ)瀉兼施以顧其虛實(shí)，使升降復(fù)常，寒熱得解。在治療過程中據(jù)其方義將其隨癥加減，以散結(jié)除痞，補(bǔ)虛瀉實(shí)，寒熱平調(diào)，則諸癥自除。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。表明半夏瀉心湯加減治療寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良能有效提高臨床療效，緩解患者中醫(yī)證候，與胡雄麗等[17]研究結(jié)果一致。

胃腸激素是調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)功能的重要因素之一，胃腸激素水平可直接反映患者胃腸道運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。血漿GAS可促進(jìn)胃體和胃竇收縮，延緩胃排空[18]；血漿CCK能抑制正常人及功能性消化不良患者胃排空[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血漿GAS、CCK水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。說明半夏瀉心湯應(yīng)用于寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良能有效調(diào)節(jié)患者胃腸激素水平，促進(jìn)患者胃腸道運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。分析認(rèn)為，半夏瀉心湯具辛開苦降甘補(bǔ)、寒熱雙調(diào)之用，此外，王飛等[20]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯加減可能通過升高血漿生長抑素含量，提高胃竇組織c-kit蛋白含量，改善胃腸組織和平滑肌細(xì)胞線粒體病，進(jìn)而調(diào)節(jié)胃腸激素分泌，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。此外，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示半夏瀉心湯加減未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

腦-腸-微生物群(BGM)的相互作用不僅體現(xiàn)在經(jīng)典腦-腸紊亂如腸易激綜合征中，還包括影響其他無胃腸結(jié)構(gòu)性改變的胃腸疾病，Chao1指數(shù)、辛普森指數(shù)、香農(nóng)指數(shù)是腸道菌群多樣性指標(biāo)，Chao1指數(shù)常用來估計(jì)物種總數(shù)，香農(nóng)指數(shù)描述群落種類多樣性，辛普森指數(shù)描述從一個(gè)群落中連續(xù)2次抽樣所得到的個(gè)體數(shù)屬于同一種的概率。Bosi A等[21]通過研究腸道菌群對(duì)BGM的影響，證實(shí)腸道菌群參與了無胃腸結(jié)構(gòu)性改變的胃腸疾病。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組Chao1指數(shù)、香農(nóng)指數(shù)均高于對(duì)照組(P<0.05)，辛普森指數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。表明半夏瀉心湯加減應(yīng)用于寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良利于腸道菌群多樣性的維持。但半夏瀉心湯加減對(duì)功能性消化不良腸道菌群多樣性的影響機(jī)制尚不明確。推測認(rèn)為，半夏瀉心湯加減具開結(jié)散痞、平調(diào)寒熱、調(diào)節(jié)升降之功，可調(diào)節(jié)患者腸道環(huán)境，同時(shí)半夏瀉心湯加減可促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，改善患者便溏等癥狀，食物殘?jiān)谛∧c中相對(duì)較快的流動(dòng)會(huì)抑制細(xì)菌的永久定植。楊旭等[22]研究證實(shí)，半夏瀉心湯加減可通過腦-腸軸間接調(diào)節(jié)微生物生存環(huán)境。

綜上所述，半夏瀉心湯加減治療寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良療效確切，能改善患者中醫(yī)證候評(píng)分，調(diào)節(jié)血漿GAS、CCK水平，維持腸道菌群多樣性，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究的不足之處在于納入的樣本量較小，也缺乏諸如胃排空時(shí)間等指標(biāo)，也未對(duì)患者進(jìn)行長期隨訪記錄患者復(fù)發(fā)情況，后期需納入大樣本量，納入胃排空時(shí)間等指標(biāo)，延長隨訪時(shí)間對(duì)患者復(fù)發(fā)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)本研究結(jié)論進(jìn)一步驗(yàn)證。