柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療雌激素受體陽性乳腺癌他莫昔芬相關(guān)類圍絕經(jīng)期綜合征臨床觀察※

李叢珊 李哲元

(河北省張家口市婦幼保健院中醫(yī)婦科, 河北 張家口 075000)

乳腺癌是我國女性最常見的一類惡性腫瘤，發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤首位[1]。乳腺癌的發(fā)病與雌激素、孕激素異常分泌有關(guān)，是一種激素依賴性腫瘤，其中雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性乳腺癌占全部乳腺癌的70%左右[2-3]。因此，針對ER及其信號通路的內(nèi)分泌治療是ER陽性乳腺癌的主要治療策略。他莫昔芬屬于雌激素受體競爭性拮抗劑，是絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)用藥[4-5]，能夠有效降低復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移，延長患者無病生存期。但他莫昔芬對不同靶器官間有雌激素和(或)抗雌激素樣雙重作用，長期用藥后常引起諸如月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)、烘熱汗出、精神抑郁、煩躁心悸、食欲下降等類圍絕經(jīng)期綜合征[6]，增加心血管疾病患病風(fēng)險，進而影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，降低患者對內(nèi)分泌治療的依從性。西醫(yī)一般采用對癥治療，但療效不佳。本研究采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌他莫昔芬相關(guān)類圍絕經(jīng)期綜合征30例，并與谷維素治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年10月—2021年1月河北省張家口市婦幼保健院中醫(yī)婦科門診60例絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌經(jīng)他莫昔芬治療后出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期綜合征女性患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例，年齡37～50歲，平均(44.18±3.39)歲；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌18例，其他類型12例；臨床分期[7]：Ⅰ期5例，Ⅱ期21例，Ⅲ期4例；他莫昔芬療程3～36個月，平均(14.88±8.02)個月；他莫昔芬相關(guān)類圍絕經(jīng)期綜合征病程2～24個月，平均(13.23±7.58)個月。對照組30例，年齡36～49歲，平均(44.97±3.17)歲；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌17例，其他類型13例；臨床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期23例，Ⅲ期3例；他莫昔芬療程3～38個月，平均(14.91±7.93)個月；他莫昔芬相關(guān)類圍絕經(jīng)期綜合征病程2～23個月，平均(13.45±7.69)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：乳腺癌的診斷參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[7]，并經(jīng)病理確診為ER陽性乳腺癌。圍絕經(jīng)期綜合征的診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。中醫(yī)診斷：參照《國際中醫(yī)臨床實踐指南：更年期綜合征(2020-10-11)》[9]中腎虛肝郁證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：烘熱汗出，精神抑郁；次癥：胸悶嘆息，煩躁易怒，腰膝痠軟，睡眠不安；舌脈：舌紅,苔薄白或薄黃，脈沉弦或細弦。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；女性，未絕經(jīng)；均為單側(cè)乳房患病，且經(jīng)手術(shù)治療，術(shù)后適用他莫昔芬治療[7]，連續(xù)服用他莫昔芬3個月以上，且目前仍在服用，治療期間患者出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀；安全性檢查無明顯異常；無嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；KPS評分>70分，預(yù)計生存期3個月以上；患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 進展性乳腺癌患者；性腺發(fā)育不全者；既往有子宮及附件手術(shù)史；病危或臨終患者；妊娠期或哺乳期患者；患有甲狀腺功能亢進、糖尿病、原發(fā)性高血壓等基礎(chǔ)病者；不能按規(guī)定用藥者；有嚴(yán)重精神疾病者；同時服用抗癲癇、催眠、鎮(zhèn)靜、抗抑郁等藥物而影響觀察者；正參與其他臨床研究者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 跟蹤數(shù)據(jù)丟失或不完整；無法完成相關(guān)檢查或不能連續(xù)服藥者；其他原因不能繼續(xù)參與研究者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予谷維素片(天津太平洋制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020296)20 mg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加柴胡加龍骨牡蠣湯加減。藥物組成：柴胡15 g，桂枝9 g，茯苓12 g，姜半夏9 g，黃芩9 g，生牡蠣30 g，黨參12 g，大黃6 g，生龍骨30 g，補骨脂12 g，枸杞子12 g，菟絲子12 g，淫羊藿12 g，大棗3枚，生姜3片。睡眠差者加酸棗仁20 g；自汗甚者加浮小麥30 g；極疲勞者加黃芪18 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次餐后溫服。

1.3.3 療程 2組均于治療3個月后觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 圍絕經(jīng)期癥狀評分 治療前后采用國內(nèi)改良Kupperman評分量表評定。包括潮熱汗出、感覺異常、失眠等13項。每項有基本分和程度評分，癥狀評分=基本分×程度評分，評分越高表示病情越重[10]。

1.4.2 中醫(yī)證候評分 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]擬定評分標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)無、輕度、中度、重度主癥分別記0、2、4、6 分，次癥分別記0、1、3、5分。比較2組治療前后中醫(yī)證候評分變化。

1.4.3 安全性評價 治療前后檢測2組血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能、心電圖，進行安全性評價。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：療效指數(shù)70%～94%；有效：療效指數(shù)30%～69%；無效：療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)根據(jù)Kupperman評分量表總評分計算。療效指數(shù)=(治療前總評分-治療后總評分)/治療前總評分×100%[10]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后國內(nèi)改良Kupperman評分量表評分比較 見表1。

表1 2組治療前后國內(nèi)改良Kupperman評分量表評分比較 分，

由表1可見，組內(nèi)比較顯示，治療組治療后潮熱汗出、感覺異常、失眠、焦躁、疲倦乏力、心悸評分及總評分均較本組治療前降低，對照組治療后潮熱汗出、感覺異常評分均較本組治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療后治療組潮熱汗出、失眠、焦躁、抑郁、疲倦乏力、心悸、頭痛、眩暈評分及總評分均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表2可見，治療組治療后烘熱汗出、胸悶嘆息、煩躁易怒、腰膝痠軟、睡眠不安評分及總評分均較本組治療前降低，且均低于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療后烘熱汗出評分較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組臨床療效比較 見表3。

表3 2組臨床療效比較 例

由表3可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.4 安全性比較 2組治療前后血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能、心電圖無明顯變化。

3 討論

激素受體陽性乳腺癌通常被認(rèn)為預(yù)后較好，但患者術(shù)后需接受內(nèi)分泌輔助治療[12]。他莫昔芬是第一個上市的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其可與體內(nèi)雌二醇(E2)競爭性結(jié)合ER而改變腫瘤細胞增殖分化的激素微環(huán)境，從而阻斷雌激素對乳腺癌細胞的刺激而抑制腫瘤生長并加速其凋亡進程，是乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥物，尤其對ER陽性乳腺癌效果顯著[13]。但是，他莫昔芬本身有抗雌激素作用，長期應(yīng)用使人體雌激素功能消失，進而導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸功能負(fù)反饋功能失衡，卵泡刺激素(FSH)含量升高，最終誘發(fā)一系列類圍絕經(jīng)期綜合征。有研究顯示，約50%～60%的經(jīng)他莫昔芬治療的乳腺癌患者會出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期綜合征癥狀[14]，主要表現(xiàn)為各類軀體和精神心理癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和規(guī)范化治療進程。谷維素是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的常用藥物，也能調(diào)節(jié)性激素水平，減少內(nèi)分泌平衡障礙，從而改善類圍絕經(jīng)期癥狀，但不能從根本上解決患者的困擾。

他莫昔芬相關(guān)類圍絕經(jīng)期綜合征屬中醫(yī)學(xué)“經(jīng)斷前后諸證”“臟躁”等范疇?！扒鹉X-垂體-卵巢軸”是女性神經(jīng)內(nèi)分泌生殖調(diào)節(jié)體系，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“丘腦-垂體-卵巢軸”即“腎-天癸-沖任-胞宮軸”。天癸是一種促進性發(fā)育和維持性功能的精微物質(zhì)，能激發(fā)女性月經(jīng)和生殖功能，與腎氣密切相關(guān)，腎氣盛而天癸至，腎氣衰則天癸竭[15]。乳腺癌患者正虛邪盛，經(jīng)手術(shù)等治療后機體氣陰虛損進一步加重，隨之而來的他莫昔芬治療進一步耗竭天癸，直折腎陰，使腎精虛衰，天癸枯竭；肝藏血，腎藏精，肝腎精血同源，腎精不足，肝失所養(yǎng)，血虛肝郁，加之患者長期情志不遂，憂愁不解，肝失疏泄，氣機郁滯，終致腎虛肝郁，而見烘熱汗出、精神抑郁、腰膝痠軟；腎陰不足，水不涵木，肝陽上亢，而見煩躁易怒；腎陰虧虛，心腎失濟，心火偏亢，上擾心神，而見睡眠不安[16]。本病病機為腎虛肝郁，治以滋陰補腎、疏肝理氣為主，兼以寧心安神。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，具有疏肝解郁、疏利氣機、鎮(zhèn)靜安神等功效，原方由柴胡、黃芩、人參、桂枝、半夏、茯苓、龍骨、牡蠣、大黃、鉛丹、生姜、大棗組成，方中鉛丹內(nèi)服恐致鉛中毒，故研究中未選用。柴胡加龍骨牡蠣湯加減方中柴胡疏肝解郁；黃芩清膽泄熱，與柴胡同用可條達肝氣，清解內(nèi)熱；黨參益氣養(yǎng)血，桂枝溫陽平?jīng)_降逆，二者同用可溫陽益氣，使氣血得安；半夏祛痰和胃，化濁寧神；茯苓寧心安神，健脾和胃；配少量大黃清解入里化熱之邪，推陳致新；生龍骨、生牡蠣平肝潛陽，益腎固精，安神定志；大棗補益中氣，養(yǎng)血安神；補骨脂、枸杞子、菟絲子、淫羊藿為李可經(jīng)驗方腎四味，淫羊藿、補骨脂、菟絲子補腎壯陽溫精，枸杞子滋補肝腎，補益精血，四味同用，陰中求陽，陽中求陰，使腎精充沛，沖任得養(yǎng)，李可有言“余常用之枸杞子，酒泡菟絲子，鹽水補骨脂，仙靈脾；四藥入肝腎，藥性和平，溫而不燥，潤而不膩；益腎精，鼓腎氣，溫陽無桂附之弊，滋陰無熟地之弊；陰中有陽，陽中有陰”。諸藥合用，共奏疏肝添精、鎮(zhèn)靜安神之效。現(xiàn)代研究證實，柴胡加龍骨牡蠣湯具有鎮(zhèn)靜安神、催眠、抗抑郁作用，能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，改善神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平[17-18]。菟絲子、枸杞子能增強機體免疫力，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，菟絲子總黃酮具有類雌激素樣活性，可以改善下丘腦-垂體促性腺功能和卵巢內(nèi)分泌功能，增加卵巢激素受體數(shù)量[19]。淫羊藿苷能作用于下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)，降低雌性大鼠FSH水平，提升E2水平[20]。補骨脂有雌激素樣活性、抗腫瘤活性及抗抑郁活性[21]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組國內(nèi)改良Kupperman評分量表潮熱汗出、失眠、焦躁、抑郁、疲倦乏力、心悸、頭痛、眩暈評分及總評分均低于對照組(P<0.05)，中醫(yī)證候烘熱汗出、胸悶嘆息、煩躁易怒、腰膝痠軟、睡眠不安評分及總評分也均低于對照組(P<0.05)，總有效率高于對照組(P<0.05)。提示柴胡加龍骨牡蠣湯加減能有效改善ER陽性乳腺癌他莫昔芬相關(guān)類圍絕經(jīng)期綜合征患者臨床相關(guān)癥狀，可在臨床上推薦使用。