恩格列凈治療射血分數(shù)降低的心力衰竭的藥物經(jīng)濟學評價

萬一鳴 桑海強 董建增 賈雨晨 馬慧慧 江耀輝

摘 要 目的 對恩格列凈治療射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）進行藥物經(jīng)濟學評價，為臨床合理用藥和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證依據(jù)。方法 運用馬爾可夫模型對恩格列凈治療HFrEF的方案進行成本-效果分析，評價標準治療方案聯(lián)合恩格列凈（恩格列凈組）與單用標準治療方案（標準治療組）的成本和效果。臨床參數(shù)來自EMPEROR-Reduced研究，成本和健康效用值數(shù)據(jù)來自已發(fā)表的文獻。模型的循環(huán)周期為1個月，模擬時間為20年。采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對成本-效果分析的結(jié)果進行驗證。結(jié)果 恩格列凈組較標準治療組每增加1個質(zhì)量調(diào)整生命年要多花費37 995.94元，低于1倍2020年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），即72 447元。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，兩組患者的穩(wěn)定狀態(tài)住院率是對增量成本-效果比影響最大的因素。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當支付意愿閾值（WTP）取1倍2020年中國人均GDP（72 447元）時，恩格列凈組有58.8%的概率具有成本-效果優(yōu)勢;當WTP取3倍2020年中國人均GDP（217 341元）時，恩格列凈組有63.8%的概率具有成本-效果優(yōu)勢。結(jié)論 采用標準治療方案聯(lián)合恩格列凈治療HFrEF較單純采用標準治療方案更具有成本-效果優(yōu)勢，但經(jīng)濟性概率不高。

關(guān)鍵詞 恩格列凈;射血分數(shù)降低的心力衰竭;成本-效果分析;藥物經(jīng)濟學

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0074-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.13

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To conduct the pharmacoeconomic evaluation of empagliflozin in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction （HFrEF）， and to provide evidence-based reference for rational drug use and medical and healthy decision-making. METHODS A Markov model was used to perform a cost-effectiveness analysis of the regimen of empagliflozin in the treatment of HFrEF， and to evaluate the cost and effectiveness of standard treatment plan plus empagliflozin （empagliflozin group） vs. standard treatment plan （standard treatment group）. Clinical parameters were obtained from the EMPEROR-Reduced study; cost and utility data came from the published literatures. The cycle of the model was 1 month and the simulation time was 20 years. Single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were performed to validate the results of cost-effectiveness analysis. RESULTS Compared with the standard treatment group， each additional quality-adjusted life year in the empagliflozin group cost 37 995.94 yuan more， which was less than Chinas 1 time GDP per capita in 2020 （72 447 yuan）. The results of single factor sensitivity analysis showed that steady-state hospitalization rate of 2 groups was the most important factor affecting the incremental cost-effectiveness ratio. The results of probability sensitivity analysis showed that when the willingness-to-pay threshold （WTP） was 1 time GDP per capita in 2020 （72 447 yuan）， the probability of empagliflozin group with cost-effectiveness advantage was 58.8%; when the WTP was 3 times GDP per capita in 2020 （217 341 yuan）， the probability of empagliflozin group with cost-effectiveness advantage was 63.8%. CONCLUSIONS Compared with standard treatment plan alone， standard treatment plan plus empagliflozin is more cost-effective in the treatment of HFrEF. However， the economic probability is not high.

KEYWORDS? ?empagliflozin; heart failure with reduced ejection fraction; cost-effectiveness analysis; pharmacoeconomics

心力衰竭（heart failure，HF）是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的一個重要問題。有調(diào)查指出，全球HF的患病率約為1.3%，并且發(fā)展中國家的患者數(shù)量多于發(fā)達國家，其中我國有超過890萬的HF患者[1-3]。有研究表明，2014年每名HF患者的年治療費用約為2.9萬元[4]，其中住院費用約占HF治療總費用的66%[5]。由此可見，如果能夠降低HF住院率，則可以節(jié)省大量的HF治療費用，減輕全球疾病負擔。

HF可以分為射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart fai- lure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）。鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體2抑制劑（sodium- glucose linked transporter 2 inhibitors，SGLT2i）本身是一種糖尿病治療藥物，但近年來隨著對其研究的深入，多國最新的HF相關(guān)指南與共識均已經(jīng)推薦其用于治療HFrEF[6-7]。SGLT2i包括坎格列凈、達格列凈、恩格列凈等上市藥物。我國《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》已推薦達格列凈用于治療HFrEF[8]。近年，Packer等[9-10]發(fā)布了恩格列凈在HFrEF患者中的結(jié)局研究（EMPEROR-Reduced），結(jié)果表明：在接受標準治療的基礎上聯(lián)合恩格列凈，可以改善HFrEF患者的心衰結(jié)局 （無論是否伴有糖尿病），尤其能顯著降低因HF住院的風險。這為SGLT2i在HFrEF患者中的使用增添了新證據(jù)。

除治療有效性外，經(jīng)濟效益也是醫(yī)療決策中的重要因素之一。成本-效果分析是通過量化比較不同治療策略的治療成本和有效性來評估藥物價值的有效方法[11]。目前，在我國尚未見到關(guān)于恩格列凈治療HFrEF的藥物經(jīng)濟學評價研究。馬爾可夫（Markov）模型是用于研究系統(tǒng)中狀態(tài)及狀態(tài)轉(zhuǎn)移的一種工具，在藥物經(jīng)濟學評價中已被廣泛用于長期慢性疾病的模擬。本研究運用Markov模型對恩格列凈治療HFrEF的方案進行成本-效果分析，評估恩格列凈治療HErEF是否具有經(jīng)濟性，從而為臨床合理用藥和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床數(shù)據(jù)

本研究從衛(wèi)生體系角度，根據(jù)EMPEROR-Reduced研究數(shù)據(jù)進行分析。EMPEROR-Reduced研究共納入了20個國家的3 730例HFrEF患者（含我國患者134例），將其隨機分入恩格列凈組（n=1 863）或標準治療組（n=1 867）。所有患者均接受標準HF治療方案（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素2受體阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）;恩格列凈組患者在此基礎上加用恩格列凈，每次10 mg，每日1次;標準治療組加用安慰劑。該研究得出：與安慰劑相比，恩格列凈降低心血管死亡或因HF住院的復合結(jié)局風險比（hazard? ratio，HR）為0.75，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.65～0.86（P<0.001）;其中，降低因HF住院結(jié)局的HR為0.69，95%CI 為0.59～0.81（P<0.001），但對心血管死亡結(jié)局未見明顯獲益（HR=0.92，95%CI為0.75～1.12，P<0.001）[9]。

1.2 Markov模型的構(gòu)建

本研究應用Excel 2019軟件構(gòu)建Markov模型進行成本-效果分析，比較HFrEF患者的兩種治療方案：標準HF治療聯(lián)合恩格列凈（恩格列凈組）與標準HF治療（標準治療組）。筆者基于EMPEROR-Reduced研究，并根據(jù)疾病演化及轉(zhuǎn)歸過程設立了以下3個相互獨立的健康狀態(tài)：穩(wěn)定狀態(tài)（alive）、住院狀態(tài)（hospitalization）和死亡狀態(tài)（death）。根據(jù)中國HF患者注冊登記研究（China- HF），全國132家醫(yī)院13 687例住院HF患者的平均年齡為（65±15）歲，現(xiàn)實中HF患者也以老年人居多;而且，對于病死率較高的疾病，循環(huán)周期越短，研究結(jié)果的精確度越高。因此，本模型的模擬時限設定為20年，循環(huán)周期設置為1個月，總計240個循環(huán)。EMPEROR-? Reduced研究中入選患者的平均年齡約為67歲，故取預期壽命86歲為模擬終止年齡。同時，本研究假設模型內(nèi)人群接受固定治療，且用藥依從性為100%，并在整個模型的范圍內(nèi)保持藥物的種類和劑量不變;所有患者進入模型的初始狀態(tài)都是穩(wěn)定狀態(tài)，患者在同一個循環(huán)周期內(nèi)只能處于一種狀態(tài);發(fā)生住院的患者，其住院時間不超過1個月;死亡狀態(tài)為吸收態(tài)，即一旦進入死亡狀態(tài)就不再向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移。HFrEF患者狀態(tài)轉(zhuǎn)移的Markov模型如圖1所示。

1.3 Markov模型參數(shù)

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率 本研究先根據(jù)EMPEROR-Reduced研究中各健康狀態(tài)下的患者數(shù)量，分別計算出患者的心血管事件總死亡率、穩(wěn)定狀態(tài)死亡率、住院死亡率、穩(wěn)定狀態(tài)住院率以及再住院率;之后參照既往研究[11]，通過轉(zhuǎn)換公式獲得本模型中的轉(zhuǎn)移概率。轉(zhuǎn)換公式為：r=-[ln（1-P）]/T;p=1-e-rt。式中，r為瞬時發(fā)生率，P為觀察時限內(nèi)的發(fā)生率，T為觀察時限，p為 1個循環(huán)周期的轉(zhuǎn)移概率，t為循環(huán)周期。HFrEF患者各健康狀態(tài)的事件發(fā)生率如表1所示、月轉(zhuǎn)移概率如表2所示。此外，在本模型的模擬過程中，筆者加入了非心源性死亡概率，即基礎死亡概率，根據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2020》可知：年齡段為67～69歲人群的月非心源性死亡概率為0.000 82，70～74歲人群為0.001 03，75～79歲人群為0.001 43，80～84歲人群為0.002 91，85～86歲人群為0.008 22[12]。因基礎死亡概率對于兩組患者來說是一致的，故未在表格中呈現(xiàn)。

1.3.2 成本、健康效用值和貼現(xiàn) 本模型中的成本來源于患者的直接醫(yī)療成本;因直接非醫(yī)療成本、隱性成本和間接成本的個體差異較大且測量困難，故本研究不將其納入考慮范圍?；颊叩闹苯俞t(yī)療成本包括每月恩格列凈費用、每月標準治療費用以及因HFrEF惡化住院的單次費用（此費用還包括住院期間發(fā)生各種不良事件所產(chǎn)生的費用）。每月標準治療費用和因HFrEF惡化住院的單次費用來自文獻[5，12]，恩格列凈的單價來源于藥智網(wǎng)公布的最新中標價。本模型中各健康狀態(tài)的效用值來源于文獻[13]，以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）為產(chǎn)出指標。同時，本研究還考慮HR，包括死亡HR和住院HR，均來源于EMPEROR-Reduced研究[9]。此外，本研究參照文獻[14]，以5%的貼現(xiàn)率對成本和健康效用值進行貼現(xiàn)。Markov模型參數(shù)及其分布如表3所示。

1.4 敏感性分析

本研究采用Excel 2019軟件進行敏感性分析（包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析），以驗證本模型模擬結(jié)果的穩(wěn)健性。在單因素敏感性分析中，通過使用某參數(shù)的取值范圍來驗證其對增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）穩(wěn)健性的影響，同時所有其他變量保持恒定。本研究對模型中的關(guān)鍵參數(shù)均進行了單因素敏感性分析，其中每月標準治療費用、因HFrEF惡化住院的單次費用和健康效用值的取值范圍由既往統(tǒng)計資料得出[5，12-13]，如表3所示;其余參數(shù)取基線值的上下20%范圍;貼現(xiàn)率取1%～8%。概率敏感性分析的優(yōu)勢在于可以同時考慮多個不確定性因素的變化對模型模擬結(jié)果的影響。本研究中，通過概率敏感性分析，可以預測恩格列凈組在不同意愿支付閾值（willingness-to-pay，WTP）下具有成本-效果的概率。通過蒙特卡羅模擬法隨機抽樣模擬1 000次，參照既往研究[11]，可確定本模型中的成本符合Gamma分布、健康效用值符合Beta分布、死亡HR和住院HR符合Lognormal分布。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

本研究運用Markov模型計算ICER，與WTP比較后判斷干預措施的經(jīng)濟性?！吨袊幬锝?jīng)濟學評價指南2020》中建議以1～3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為ICER閾值，故本研究采用1倍2020年中國人均GDP（72 447元）作為ICER閾值[15]。成本-效果分析結(jié)果如表4所示。由表4可得，恩格列凈組相較于標準治療組的ICER為37 995.94元/QALY，小于1倍2020年中國人均GDP（72 447元）?？梢?，采用標準治療方案聯(lián)合恩格列凈治療HFrEF較單純采用標準治療方案更具有成本-效果優(yōu)勢。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 對本研究Markov模型的參數(shù)進行單因素敏感性分析，結(jié)果顯示，以WTP（1倍2020年中國人均GDP，72 447元）為參考，兩組患者的穩(wěn)定狀態(tài)住院率對ICER的影響最大，因HFrEF惡化住院產(chǎn)生的單次費用、每月恩格列凈費用、兩組患者的住院死亡率、穩(wěn)定狀態(tài)的健康效用值以及貼現(xiàn)率對ICER的影響次之，其他參數(shù)對ICER的影響較小;而且，無論各參數(shù)在其范圍內(nèi)如何變化，ICER始終維持在1倍2020年中國人均GDP以下。單因素敏感性分析的旋風圖如圖2所示。

2.2.2 概率敏感性分析 通過蒙特卡洛模擬對Markov模型進行概率敏感性分析，得到ICER平面散點圖（圖3）和成本-效果可接受曲線（圖4）。由圖3、圖4可得，當WTP取1倍2020年中國人均GDP（72 447元）時，恩格列凈組有58.8%的概率具有成本-效果優(yōu)勢;當WTP取3倍2020年中國人均GDP（217 341元）時，恩格列凈組有63.8%的概率具有成本-效果優(yōu)勢，且恩格列凈組具有成本-效果優(yōu)勢的概率隨著WTP的增加而增加。

3 討論

近年來，越來越多的研究證明了SGLT2i在HFrEF治療中的獲益情況。其中，EMPA-REG-OUTCOME研究證明恩格列凈治療已確診心血管疾病的2型糖尿病患者，可以降低患者的全因死亡率和心血管死亡率[16]。DECLARE-TIMI 58研究和CANVAS研究分別證明了達格列凈和卡格列凈可以改善伴有2型糖尿病的心血管疾病患者的預后[17-18]。DAPA-HF研究結(jié)果表明，達格列凈降低HF患者心血管死亡或因HF惡化住院的風險為26%，其中降低心血管死亡的風險為18%，且無論患者是否合并糖尿病，其結(jié)果都是一致的[19]。EMPEROR- Reduced研究結(jié)果表明，恩格列凈顯著改善了HFrEF患者的結(jié)局，其對主要復合終點的獲益主要通過降低HFrEF患者的住院風險來獲得[6-7]。上述研究提示SGLT2i類藥物可能均具有改善HF預后的作用，即具有類效應。但是，EMPEROR-Reduced研究并未發(fā)現(xiàn)恩格列凈對心血管死亡的獲益，這也是恩格列凈與達格列凈兩種SGLT2i在治療HFrEF方面的主要不同之處。

鑒于SGLT2i將來可能會在HFrEF患者中廣泛應用，決策者需要確定SGLT2i的額外獲益是否值得額外花費。Kansal等[20]對恩格列凈治療合并心血管疾病的2型糖尿病是否具有成本-效果優(yōu)勢進行了研究，其基于EMPAREG-OUTCOME研究結(jié)果和英國醫(yī)療費用情況，通過建立離散事件系統(tǒng)模型得出：恩格列凈相較于標準治療方案的ICER為4 083英鎊/QALY，表明針對合并心血管疾病的2型糖尿病患者，標準治療方案聯(lián)合恩格列凈具有較好的成本-效果。Yao等[21]基于DAPA-HF研究結(jié)果和我國醫(yī)療費用情況對達格列凈治療HFrEF的經(jīng)濟性進行了評價，通過Markov模型的模擬，得出達格列凈相較于標準治療方案的ICER為3 827.6美元/QALY;概率敏感性分析結(jié)果得出，在以8 573.4美元/QALY為WTP的前提下，達格列凈具有成本-效益優(yōu)勢的概率為53.1%，證明了達格列凈是治療我國HFrEF患者的一種經(jīng)濟、有效的方案，但經(jīng)濟性概率不高。

本研究根據(jù)EMPEROR-Reduced研究結(jié)果和已發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)，評價了恩格列凈治療HFrEF的經(jīng)濟性，是我國首個對恩格列凈治療HFrEF（伴或不伴有糖尿?。┑某杀?效果分析。本研究結(jié)果表明，恩格列凈組相較于標準治療組的ICER為37 995.94元/QALY，即恩格列凈組較標準治療組每增加1個QALY要多花費37 995.94元，低于WTP（1倍2020年中國人均GDP，72 447元）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對藥物經(jīng)濟學評價的推薦標準，當ICER低于1倍人均GDP時，增加的成本完全值得[14]。這說明采用標準治療方案聯(lián)合恩格列凈治療HFrEF較單純采用標準治療方案更具有成本-效果優(yōu)勢。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，兩組患者的穩(wěn)定狀態(tài)住院率是對ICER影響最大的因素;且各參數(shù)在其范圍內(nèi)變化時，ICER始終維持在1倍2020年中國人均GDP以下，說明所選擇的參數(shù)比較穩(wěn)定，也驗證了本研究結(jié)果的穩(wěn)健性。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當WTP為72 447元時，恩格列凈組有58.8%的概率具有成本-效果優(yōu)勢;當WTP為217 341元時，恩格列凈組有63.8%的概率具有成本-效果優(yōu)勢，經(jīng)濟性概率均大于50%，這也驗證了標準治療方案聯(lián)合恩格列凈是更具有成本-效果優(yōu)勢的方案，但經(jīng)濟性概率不高。其原因可能是在EMPEROR- Reduced研究中，恩格列凈對HFrEF導致的心血管死亡并無獲益[HR=0.92，95%CI（0.75，1.12）]，而本研究將心血管死亡的相對HR以Lognormal分布的形式納入概率敏感性分析，其CI范圍對敏感性分析結(jié)果會造成一定影響。

綜上所述，采用標準治療方案聯(lián)合恩格列凈治療HFrEF較單純采用標準治療方案更具有成本-效果優(yōu)勢。這可以為指導臨床合理用藥以及相關(guān)衛(wèi)生決策提供一定的循證依據(jù)。但是，本研究還存在局限性：首先，本研究使用的臨床數(shù)據(jù)來自EMPEROR-Reduced研究，該研究納入我國患者的數(shù)量較少，總體結(jié)果與我國HFrEF患者的特征及轉(zhuǎn)歸存在一定偏差，未來仍需要基于我國人群進行恩格列凈的真實世界研究。其次，本研究只考慮了直接醫(yī)療成本，未從全社會的角度納入直接非醫(yī)療成本、間接成本及隱性成本，所得結(jié)果可能會存在一定偏倚。第三，本研究結(jié)果的經(jīng)濟性概率不高，還需要更多深入的研究來驗證恩格列凈治療HFrEF的經(jīng)濟性。

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（收稿日期：2021-07-30 修回日期：2021-11-29）

（編輯：胡曉霖）