阿帕替尼治療晚期卵巢癌療效與安全性的Meta分析

徐 翔，葉明俠，趙恩鋒，李立安，孟元光

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌，而死亡率卻居首位［1］?；疾〕跗诘陌Y狀不明顯，目前缺乏特異的篩查手段，70%以上的女性患者至晚期才會(huì)明確診斷［2-3］。目前對(duì)于卵巢癌的主要手段是手術(shù)聯(lián)合化療，部分患者可達(dá)到完全緩解，但約50%～75%的晚期患者存在復(fù)發(fā)的可能［4］。晚期復(fù)發(fā)的患者逐漸出現(xiàn)鉑耐藥，對(duì)化療的反應(yīng)降低，最終導(dǎo)致死亡。

近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索卵巢癌治療的新藥物及新方法，如腹腔熱灌注、靶向藥物及免疫治療的開展為臨床提供了更多的選擇。其中靶向藥物由于不良反應(yīng)小，抗癌效果好，有望成為治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的新的策略［5］。阿帕替尼（艾坦）是我國(guó)自主研發(fā)的口服靶向藥物，是作用于VEGFR-2上的小分子酪氨酸激酶抑制劑。作為靶向抗血管生成的藥物，阿帕替尼可以抑制VEGR引發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，降低腫瘤血管的密度，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，被證實(shí)治療晚期胃癌有效且安全［6-7］。然而，阿帕替尼對(duì)于晚期卵巢癌的治療較少，其療效和安全性缺乏系統(tǒng)評(píng)估。本文旨在通過Meta分析評(píng)估阿帕替尼治療晚期卵巢癌的療效，以期為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)與萬方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞：advanced ovarian cancer、ovarian neoplasms、advanced、Apatinib等。中文檢索詞：晚期卵巢癌、晚期卵巢腫瘤、甲磺酸阿帕替尼、阿帕替尼、艾坦。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：自建庫(kù)以來至2021年5月公開發(fā)表的關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），語種為中文或英文。研究對(duì)象：＞18歲的晚期卵巢癌患者。干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受阿帕替尼聯(lián)合或未聯(lián)合化療，對(duì)照組僅接受安慰劑或常規(guī)化療。研究指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非中文或英文文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)不全、未完成或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。綜述類、會(huì)議及個(gè)案報(bào)道。阿帕替尼不同劑量自身對(duì)照或無對(duì)照的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 兩名研究者按上述檢索策略獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查。將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文下載并詳細(xì)閱讀，提取研究的基本信息，研究對(duì)象情況、干預(yù)措施方案及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，利用Rev Man5.3軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。如出現(xiàn)分歧則研究者再討論協(xié)商達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用Rev Man5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Q檢驗(yàn)分析納入的研究之間是否存在異質(zhì)性。若I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型，若I2＞50%，排除異質(zhì)性因素后采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)于異質(zhì)性明顯者可進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出427篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)155篇、題目及摘要不符的文獻(xiàn)220篇，經(jīng)閱讀全文后共保留52篇文獻(xiàn)，排除非晚期卵巢癌、非RCT及無法獲取數(shù)據(jù)文獻(xiàn)38篇，最終納入11篇中文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析?；颊呖偫龜?shù)681例，試驗(yàn)組333例（阿帕替尼聯(lián)合化療），對(duì)照組348例（常規(guī)化療）。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入關(guān)于阿帕替尼治療晚期卵巢癌文獻(xiàn)的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 無進(jìn)展生存期（PFS） 僅納入兩篇文獻(xiàn)進(jìn)行無進(jìn)展生存期分析［8，14］。根據(jù) 異質(zhì)性 檢驗(yàn)結(jié) 果（I2=100%），兩項(xiàng)研究存在明顯異質(zhì)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過連續(xù)性變量分析得出，聯(lián)合使用阿帕替尼可以延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者的平均PFS為3.62個(gè)月（95%CI為1.36～5.87，P＜0.05，圖1）。

圖1 阿帕替尼試驗(yàn)組與常規(guī)化療對(duì)照組無進(jìn)展生存期比較Meta分析

2.2.2 總生存期（OS） 僅兩篇文獻(xiàn)對(duì)晚期卵巢癌患者的總生存期分析［8，14］。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2=99%），兩項(xiàng)研究存在明顯異質(zhì)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過連續(xù)性變量分析得出，聯(lián)合使用阿帕替尼可以延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者的平均OS為5.21個(gè)月（95%CI為3.01～7.42，P＜0.05）。

2.2.3 客觀緩解率（ORR） 共納入11篇文獻(xiàn)［8-18］，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.04，I2=47%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示聯(lián)合阿帕替尼組（試驗(yàn)組）與常規(guī)化療組（對(duì)照組）對(duì)晚期卵巢癌患者的ORR的具有顯著差異（OR=3.40，95%CI為2.43～4.76，P＜0.05）。

2.2.4 疾病控制率（DCR）11篇文獻(xiàn)均報(bào)道了疾病控制率情況，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.28，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示相對(duì)于常規(guī)化療組（對(duì)照組），聯(lián)合阿帕替尼組（試驗(yàn)組）具有更高的疾病控制率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.21，95%CI為2.25～4.58，P＜0.05）。

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況具體分析 共有8個(gè)研究分析了高血壓的在兩組間的不良反應(yīng)，因I2=56%，考慮各研究間存在中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。其余手足綜合征等8項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率的比較均采用固定效應(yīng)模型（I2＜50）。最終得出高血壓、手足綜合征、蛋白尿的發(fā)生率在兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），提示阿帕替尼組出現(xiàn)以上3項(xiàng)不良反應(yīng)的概率高于常規(guī)化療組。而胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 阿帕替尼試驗(yàn)組與常規(guī)化療對(duì)照組常見不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論

卵巢癌的早期診斷率低，不少患者出現(xiàn)腹脹厭食等消化道癥狀時(shí)已為晚期。晚期卵巢癌患者易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及化療耐藥，從而導(dǎo)致較差的生存質(zhì)量和預(yù)后，晚期患者的死亡率高達(dá)59%，5年存活率僅為29%［19］。因此安全有效的新藥對(duì)于晚期卵巢癌患者至關(guān)重要。有研究證實(shí)，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）可有效抑制血管生成，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)［20］。而阿帕替尼可以選擇性地抑制VEGFR-2，是一種新型的口服的靶向藥物。已有多項(xiàng)研究報(bào)道，阿帕替尼在胃癌、肝癌、肺癌等多種實(shí)體瘤的治療中取得了良好的療效和安全性［7，21-22］。目前對(duì)于阿帕替尼對(duì)卵巢癌療效及安全性研究?jī)H局限于小樣本臨床試驗(yàn)，尚缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)和分析。

本研究涵蓋了目前已發(fā)表的阿帕替尼治療晚期卵巢癌的RCT。對(duì)納入的11篇文獻(xiàn)分析得出，阿帕替尼組的ORR與DCR均高于化療組（P＜0.05）?？偨Y(jié)已有研究中的PFS及OS的情況，同樣得出阿帕替尼組的PFS及OS均長(zhǎng)于化療組（P＜0.05）。根據(jù)以上4個(gè)療效指標(biāo)的評(píng)估，推斷阿帕替尼可以改善晚期卵巢癌的預(yù)后，為患者帶來臨床獲益。另外，安全性方面，本研究主要針對(duì)臨床用藥中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)進(jìn)行分析。與多數(shù)靶向藥物的不良反應(yīng)類似，阿帕替尼組在胃腸道、血液系等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率與常規(guī)化療組相當(dāng)，但確實(shí)增加了高血壓、手足綜合征及蛋白尿的發(fā)生率，但通過對(duì)癥治療后基本可控。其發(fā)生原因可能與靶向藥物的治療機(jī)制相關(guān)，VEGFR抑制劑可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的NO的合成而導(dǎo)致血壓升高，同時(shí)蛋白尿及手足綜合征的發(fā)生可能亦與腎臟及手足部血管VEGF的減少有關(guān)［23-25］?；谝陨辖Y(jié)果，在臨床用藥過程中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者的血壓、腎功能及指端感覺的變化，及時(shí)干預(yù)，使阿帕替尼更好的發(fā)揮治療作用。

本研究還存在一些不足。第一，部分臨床試驗(yàn)樣本量小，缺乏多中心大樣本的臨床試驗(yàn)。第二，部分研究并未對(duì)隨機(jī)化及盲法進(jìn)行說明，可能存在選擇偏倚。第三，納入的研究都是在中國(guó)進(jìn)行的，研究結(jié)果不一定適用于其他國(guó)家的患者。第四，各項(xiàng)研究的用藥劑量及對(duì)照方法不全一致，可能導(dǎo)致異質(zhì)性的增加。因此后續(xù)需要更多的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以獲得更科學(xué)有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。