CRP、sICAM-1、Hcy、NSE的動(dòng)態(tài)變化對進(jìn)展性缺血性腦卒中的預(yù)測價(jià)值

盧軍棟，蘇 鵬，孫 靜，王 康

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，其中，進(jìn)展性缺血性腦卒中 （Progressive Ischemic Stroke，PIS）約占20%～40%［1］。PIS神經(jīng)功能缺損呈漸進(jìn)性加重，梗死面積擴(kuò)大出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，死亡率高、致殘率也高，屬于難治性缺血性腦血管病。探索PIS的早期診斷，盡早實(shí)施干預(yù)具有重要的臨床價(jià)值。目前，診斷急性缺血性腦卒中主要依據(jù)影像學(xué)手段［2］。CT在識別小梗死灶及后循環(huán)缺血方面性能不佳。常規(guī)MRI和多模式MRI可識別亞臨床缺血灶，但頭顱MRI檢查時(shí)間較長，意識不清患者無法配合檢查，安裝心臟起搏器和金屬植入物也是檢查禁忌證［3］。而且MRI費(fèi)用高，在基層醫(yī)院尚未普及。成本較低能夠快速檢測的血液標(biāo)志物對PIS做出早期預(yù)測評估具有一定價(jià)值。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）等血液學(xué)指標(biāo)升高與進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生有關(guān)，但是多數(shù)報(bào)道僅觀察了入院時(shí)的指標(biāo)水平，缺乏系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)［4-6］。此外，大量飲酒、高蛋白飲食會(huì)影響CRP準(zhǔn)確度，NSE水平與梗死面積相關(guān)，考慮多種影響因素后上述指標(biāo)的評估價(jià)值比較缺乏文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究收集近3年患者資料，觀察急性缺血性腦卒中患者入院后24 h、48 h、72 h、5 d、7 d NSE、CRP、Hcy、可溶性細(xì)胞間粘附分子1（Soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平變化，對PIS組與非PIS組進(jìn)行比較，評估上述指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年1月～2020年12月于保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的患者213例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性缺血性腦卒中，首次發(fā)??；（2）發(fā)病24 h內(nèi)入院；（3）年齡≥45歲、≤75歲；（4）患者及家屬知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性栓塞、脂肪栓等；（2）腦梗死后出血轉(zhuǎn)化；（3）行機(jī)械取栓等血管內(nèi)介入治療、高壓氧等治療；（4）合并冠心??；（5）合并糖尿病；（6）合并惡性腫瘤；（7）合并血液系統(tǒng)疾病；（8）合并自身免疫性疾病結(jié)締組織?。唬?）發(fā)病前15 d內(nèi)出現(xiàn)感染；（10）發(fā)病前1天飲酒高脂飲食等影響檢驗(yàn)準(zhǔn)確度者。

1.2 方法 患者的神經(jīng)功能缺損評分由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估，評分增加2分或以上者納入PIS組。其余患者納入非PIS組。

入院24 h內(nèi)完成頭顱MRI，計(jì)算梗死體積，按照梗死灶大小分為大、中、小3組，＜5 cm3納入小梗死灶組，5～10 cm3納入中梗死灶組，＞10 cm3納入大梗死灶組。

1.3 血液指標(biāo)檢測 于患者入院后24 h、48 h、72 h、5 d、7 d采集空腹靜脈血送檢。CRP、Hcy使用全自動(dòng)生化分析儀檢測，使用人神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）檢測試劑盒和人可溶性細(xì)胞間粘附分子1（sICAM-1）試劑盒，雙抗體夾心ELISA法測定標(biāo)本中NSE和sICAM-1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，CRP等指標(biāo)以（±s）表示，比較PIS組和非PIS組比較采用t檢驗(yàn)，PIS組大、中、小梗死灶3個(gè)亞組的組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PIS與非PIS患者一般資料比較 共213例患者納入研究，其中61例為PIS，非PIS組共152例。PIS組中大梗死灶12例，中梗死灶27例，小梗死灶22例。兩組年齡、性別、入院時(shí)NIHSS、吸煙、飲酒和高血壓患者占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），PIS組體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高于非PIS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 PIS組與非PIS組一般資料比較［例（%），±s］

表1 PIS組與非PIS組一般資料比較［例（%），±s］

項(xiàng)目 PIS（n=61） 非PIS（n=152） χ2/t值 P值年齡（歲） 62.3/女） NIHSS（分） 10.87±15.78 65.46±14.51 1.370 0.172性別（男39/22 95/57 0.038 0.844入院時(shí)8±4.76 12.09±3.97 1.896 0.059體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2） 25.31±3.06 23.52±3.49 3.501 0.001高血壓 32（55.374） 89（58.55） 0.658 0.416飲酒 18（29.51） 51（33.55） 0.325 0.568吸煙 45（73.77） 92（60.52） 3.327 0.068

2.2 非PIS與PIS不同梗死灶的動(dòng)態(tài)CRP比較PIS組入院24 h、48 h、72 h、5 d、7 d的CRP均高于非PIS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PIS組大中小梗死灶3組間各時(shí)點(diǎn)CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。非PIS組CRP呈下降趨勢，PIS組先升高，在72 h達(dá)峰后下降。

表2 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)CRP比較（mg/L，±s）

表2 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)CRP比較（mg/L，±s）

注：與非PIS組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)非PIS組 152 PIS組 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 9.14±2.67 9.03±2.58 7.25±1.94 6.36±2.01 4.28±1.15 14.08±3.44a 15.87±4.03a 17.16±4.35a 15.52±23.74 15.12±3.612 13.32±3.51a 14.61±2.99a 16.64±4.02a 15.96±3.46a 14.45±3.87a 13.18±3.69a 16.29±4.27a 16.42±3.98a 14.87±3.13a 14.62±3.57a 14.74±2.92a 15.93±4.30a 17.38±4.83a 16.02±4.11a 15.71±3.08

2.3 非PIS與PIS不同梗死灶的動(dòng)態(tài)sICAM-1比較PIS組各時(shí)點(diǎn)的sICAM-1均高于非PIS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PIS組大中小梗死灶3組間各時(shí)點(diǎn)sICAM-1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。非PIS組sICAM-1呈下降趨勢，PIS組先升高，中、小梗死灶在72 h達(dá)峰，大梗死灶在5 d達(dá)峰。

表3 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)sICAM-1比較（ng/mL，±s）

表3 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)sICAM-1比較（ng/mL，±s）

注：與非PIS組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)非PIS組 152 PIS組 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 210.43±24.17 212.53±20.46 204.76±18.55 196.27±17.09 170.58±14.21 258.26±31.56a 275.19±34.02a 282.41±39.51a 282.53±41.32a 270.81±37.06a 257.88±30.23a 264.16±29.37a 273.52±33.65a 271.35±36.48a 255.18±33.49a 251.47±28.57a 268.42±34.45a 280.95±37.44a 269.14±35.56a 260.62±36.25a 266.15±32.14a 289.22±35.28a 294.34±42.87a 298.72±45.04a 288.65±37.23a

2.4 非PIS與PIS不同梗死灶的動(dòng)態(tài)Hcy比較入院7 d內(nèi)非PIS組Hcy水平變化不顯著，PIS組Hcy呈上升趨勢，小梗死灶組第3天達(dá)到高峰，中、大梗死灶組在第5天達(dá)峰，見圖3。入院24 h內(nèi)PIS組中、大梗死灶Hcy水平高于非PIS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但小梗死灶與非PIS組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)點(diǎn)PIS組大梗死灶的Hcy水平高于中梗死灶組和小梗死灶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)Hcy比較（μmol/L，±s）

表4 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)Hcy比較（μmol/L，±s）

注：與非PIS組比較，aP＜0.05；與大梗死灶比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)非PIS組 152 PIS組 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 14.21±4.23 14.38±3.78 13.79±3.64 12.61±3.19 12.85±2.83 17.65±4.45a 21.42±4.98a 24.34±4.67a 27.03±5.09a 26.67±4.61a 15.24±3.68b 17.63±3.65ab 22.45±4.16ab 18.77±3.51ab 18.02±2.77ab 16.37±4.14ab 19.70±4.58ab 19.89±5.07ab 21.04±4.82ab 20.46±4.16ab 20.44±5.27a 25.03±5.12a 27.67±5.74a 30.12±5.54a 28.81±5.23a

2.5 非PIS與PIS不同梗死灶的動(dòng)態(tài)NSE比較非PIS組NSE在72 h達(dá)到峰值后呈下降趨勢，PIS的大中小梗死灶組在第5 d達(dá)到峰值，見圖4。入院24 h和48 h內(nèi)大梗死灶組NSE高于中梗死灶組，中梗死灶組NSE高于小梗死灶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。72 h、5 d、7 d時(shí)大中小梗死灶組NSE比較無明顯規(guī)律，見表5。

表5 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)NSE比較（μg/L，±s）

表5 PIS組與非PIS組患者不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)NSE比較（μg/L，±s）

注：與非PIS組比較，aP＜0.05；與大梗死灶比較，bP＜0.05；與中梗死灶組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù)非PIS組 152 PIS組 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 18.07±4.88 20.14±5.23 21.67±5.18 19.31±4.78 16.26±4.20 20.68±4.81 23.45±5.51a 23.31±6.23 27.26±6.89a 25.54±6.33a 13.62±3.59a 18.45±4.64 21.83±6.32 27.16±7.03a 24.66±5.48a 17.99±4.93b 21.68±5.27ab 21.21±5.89 25.49±6.92a 21.23±4.84a 23.87±5.62abc 26.32±6.24abc 28.89±6.74a 30.67±6.86ac 30.51±7.12abc

3 討論

關(guān)于PIS病情進(jìn)展時(shí)間的界定，臨床并未統(tǒng)一，時(shí)間主要集中在6～7 d和6～14 d［7-8］。陳捷［9］統(tǒng)計(jì)97%的患者在7 d內(nèi)進(jìn)展為PIS，胡曉飛［10］也報(bào)道7 d后發(fā)生PIS的比例低于5%。鑒于此，本次研究設(shè)計(jì)為觀察7 d內(nèi)血液學(xué)指標(biāo)的變化。

本研究結(jié)果顯示，PIS組入院24 h、48 h、72 h、5 d、7 d的CRP和sICAM-1均高于非PIS組，非PIS組的CRP和sICAM-1小幅波動(dòng)后呈下降趨勢，但PIS組的CRP和sICAM-1呈上升趨勢。說明CRP和sICAM-1可以動(dòng)態(tài)反應(yīng)腦梗死的進(jìn)展。

CRP是敏感的炎癥標(biāo)志物，免疫炎癥反應(yīng)在腦卒中發(fā)生發(fā)展中的作用已被大量文獻(xiàn)報(bào)道。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管壁損傷，激活血小板，大量聚集的血小板形成不穩(wěn)定斑塊。炎性細(xì)胞浸潤，各種細(xì)胞因子和趨化因子的釋放又加速了局部免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血栓生成，引起缺血性卒中。CRP不僅是炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，還可能直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，進(jìn)一步導(dǎo)致炎性反應(yīng)的加劇。當(dāng)動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定時(shí)，血液中的CRP濃度也會(huì)升高。關(guān)文靜等［11］觀察到在入院時(shí)PIS患者的CRP高于非進(jìn)展性缺血性腦卒中患者；周濤等［12］認(rèn)為CRP可作為預(yù)測PIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究進(jìn)一步觀察到，PIS組CRP的變化趨勢與非PIS不同，CRP持續(xù)上升與發(fā)生PIS密切相關(guān)。

sICAM-1是細(xì)胞表面糖蛋白，腦梗死過程中，白細(xì)胞移行、粘附到病變區(qū)的內(nèi)皮細(xì)胞即由粘附因子趨化和介導(dǎo)［13-14］。在進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)之前，白細(xì)胞通過其表面的碳水化合物配基與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面選擇素粘附分子結(jié)合，進(jìn)入后粘附分子脫落，其表面整合素與內(nèi)皮細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族分子結(jié)合，白細(xì)胞即貼附于內(nèi)皮細(xì)胞表面。血清中可溶性粘附分子的增加即提示著疾病的進(jìn)展。本研究中，PIS組的sICAM-1高于非PIS組，且呈上升趨勢與非PIS的變化明顯不同，其作為腦梗死進(jìn)展的早期預(yù)測指標(biāo)具有一定價(jià)值。

高同型半胱氨酸是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其對冠心病、高血壓、腦卒中、癡呆等的影響已有報(bào)道。在進(jìn)展性腦梗死方面，有研究報(bào)道入院時(shí)PIS患者的Hcy明顯高于非PIS組［15-16］。本研究觀察到，患者入院24 h內(nèi)PIS組整體的Hcy高于非PIS組，但是小梗死灶與非PIS組Hcy差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中、大梗死灶Hcy水平與非PIS組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，腦梗死患者急性期Hcy水平可能與其他因素相關(guān)，在評估患者發(fā)生PIS的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需結(jié)合梗死灶面積等因素綜合考慮。

NSE水平的升高可以特異性地提示神經(jīng)細(xì)胞受損，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損傷時(shí)NSE大量釋出，腦脊液中的NSE首先高，NSE通過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)后，血液NSE水平升高。在本研究中，PIS組的NSE達(dá)峰時(shí)間晚于非PIS組，但兩組的趨勢變化無明顯差異，PIS組內(nèi)部的大中小梗死灶3組NSE變化也無明顯規(guī)律。推測這是由于NSE水平與神經(jīng)細(xì)胞死亡數(shù)量顯著相關(guān)［17］，隨著疾病進(jìn)展，梗死灶體積變化，NIHSS評分變化，NSE水平也隨之變化。由此，認(rèn)為NSE更多地反映病情嚴(yán)重程度，與患者預(yù)后密切相關(guān)，但其在預(yù)測PIS發(fā)生中的價(jià)值有限。

總之，進(jìn)展性缺血性腦卒中患者血清CRP、sICAM-1水平明顯升高且在發(fā)病早期呈動(dòng)態(tài)上升趨勢，可作為預(yù)測PIS發(fā)生的參考指標(biāo)。Hcy在評估患者發(fā)生PIS的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需結(jié)合梗死灶面積等因素綜合考慮。NSE在預(yù)測PIS發(fā)生中的價(jià)值有限。