西格列汀治療2型糖尿病非增殖性視網(wǎng)膜病變的臨床觀察

殷雪燕，焦雪花，沈曉華，李賡煦

（江蘇省蘇州市第九人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215000）

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管病變，是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，是成年人失明的主要原因。臨床按是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管為臨界將DR分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR），一旦進(jìn)展到PDR階段患者視力往往已受損且很難逆轉(zhuǎn)。2型糖尿病患者血清中VEGF及IGF-1水平會隨著DR的發(fā)生、加重而逐漸表現(xiàn)為高表達(dá)，因此可通過VEGF和IGF-1的表達(dá)觀察糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。西格列汀屬于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過特異性抑制二肽基肽酶-4延長內(nèi)源性胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）濃度及作用時間，發(fā)揮降糖作用[2]。本研究通過對比NPDR患者西格列汀治療前后眼底情況以及VEGE、IGF-1水平變化來評估其是否有延緩早期DR進(jìn)展的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月蘇州第九人民醫(yī)院收治的新診斷2型糖尿病非增殖性視網(wǎng)膜病變患者120例。所有患者均符合2017年中國糖尿病防治指南中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)眼底檢查符合2014年中國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南分期標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全身情況不佳，包括嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病、妊娠婦女；②近一月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗；藥物過敏史；③依從性差。在患者知情同意的情況下隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組60例。其中觀察組男29例，女31例，年齡48～71歲，平均(65.4±4.13)歲；對照組男28例，女32例，年齡55～72歲，平均(66.1±4.01)歲。兩組患者在年齡、性別等方面無差異，具有可比性。研究獲得蘇州第九人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組患者口服降糖藥（不包括DPP-4抑制劑）聯(lián)合胰島素治療控制血糖。觀察組指在對照組的治療基礎(chǔ)上加西格列?。刻炜诜?次，每次100mg）。無論哪個治療組，治療期6個月，要求糖化血紅蛋白<7.5%。本研究使用的是磷酸西格列?。ㄉ唐访葜Z維，規(guī)格7片×100mg/包，美國默沙東制藥生產(chǎn)，批號T026881）。

1.3 觀察指標(biāo)

比較治療前后的心率、血壓、身高、體重、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1），并檢測治療前后眼底情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

治療前后兩組患者血壓、心率、BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血壓、心率和BMI的比較（）

表1 兩組血壓、心率和BMI的比較（）

2.2 兩組患者血糖控制情況

治療后兩組患者血糖控制均得到良好改善。其中觀察組患者2hPG、HbA1c控制優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血糖比較（）

表2 兩組血糖比較（）

注：與本組治療前比較，ΔP<0.05;與對照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后VEGF、IGF-1比較

治療后觀察組患者VEGF、IGF-1均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組VEGF、IGF-1比較（）

表3 兩組VEGF、IGF-1比較（）

注：與本組治療前比較，ΔP<0.05;與對照組比較，*P<0.05。

2.4 兩組患者的眼底檢查比較

治療后觀察組仍均顯示為NPDR；對照組有9例進(jìn)展為PDR，觀察組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是主要致盲眼病之一。美國糖尿病委員會曾調(diào)查顯示糖尿病患者的失明機(jī)率高出非糖尿病患者25倍[3]。有20%～40%的成人2型糖尿病患者合并視網(wǎng)膜病變，有8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重視力喪失[4]。一旦進(jìn)展到PDR階段患者視力往往已受損且很難逆轉(zhuǎn)，故DR的早期診斷及治療非常重要，盡量將其控制在早期，延緩DR的進(jìn)展。國內(nèi)外多項研究表明預(yù)防及延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變不僅僅依靠有效控制血糖，其與諸多因素有關(guān)，如多元醇通路代謝異常、蛋白激酶C（PKC）信號傳導(dǎo)通路障礙、炎癥、氧化應(yīng)激等[5-7]。

新生微血管的形成意味著糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)入PDR期。VEGF是一種促進(jìn)血管內(nèi)皮生長的因子，它不但能提高血管的通透性，還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移，是新血管形成的關(guān)鍵因素[8]。既往研究表明，在正常狀態(tài)下，VEGF在眼部組織中呈低表達(dá)狀態(tài)。當(dāng)視網(wǎng)膜缺血缺氧時，VEGF表達(dá)明顯升高[8]。IGF-1是一種活性蛋白多肽物質(zhì)，具有類生長激素作用，可增加細(xì)胞合成DNA的能力，同時趨化單核細(xì)胞侵入人到眼內(nèi)和視網(wǎng)膜上，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞廣泛增殖、新生血管形成和纖維組織增生[10-11]。因此，VEGF、IGF-1可作為評估DR病情進(jìn)展的參考指標(biāo)。

GLP-1是結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸的L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。并且可刺激胰島B細(xì)胞增生和分化，增加胰島B細(xì)胞數(shù)量。不僅在胰島細(xì)胞上有GLP-1R，在神經(jīng)系統(tǒng)、眼、腎等組織中都有表達(dá)。另外，多項研究報道GLP-1可改善糖尿病患者的氧化應(yīng)激、炎癥因子及細(xì)胞內(nèi)皮功能，還能延緩DR的進(jìn)展[12-13]。但是，人體自身產(chǎn)生的GLP-1半衰期不足2分鐘，極易被體內(nèi)的二肽基肽酶（DPP-4）降解。目前已有開發(fā)及應(yīng)用臨床的DPP-4抑制劑通過延長GLP-1在體內(nèi)作用時間和濃度發(fā)揮降糖作用。但DPP-4抑制劑對DR的直接作用目前研究不多。既往有研究顯示，西格列汀較同類藥物在T2DM患者心血管獲益上有更大優(yōu)勢[14-15]，因此本次研究中DPP-4抑制劑選用西格列汀。

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者應(yīng)用西格列汀治療不僅可有效控制血糖，還可以延緩早期視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，在細(xì)胞因子水平即VEGF、IGF-1的下降也佐證了其療效。GLP-1類似物是針劑，DPP-4抑制劑是口服的藥片，其服用更方便，患者會有更好的依從性。因此，預(yù)防嚴(yán)重糖尿病視網(wǎng)膜病變，提高患者生活質(zhì)量，西格列汀值得推廣。