急性胰腺炎患者血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21水平及其對(duì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

成群，吳佳妮，孫建鷹，高光霞，靳琳，付歡

（成都市第六人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都610051）

急性胰腺炎是臨床發(fā)病率較高的急腹癥之一，是因胰液無法正常排出導(dǎo)致胰液消化自身胰腺組織，繼而引發(fā)的急性炎癥性疾病，患者以急性發(fā)作的劇烈腹痛為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血壓、休克、猝死等[1-3]。鑒于急性胰腺炎可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，早期評(píng)估病情嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均有重要意義。患者主訴、腹部影像學(xué)檢查、血液消化酶及炎癥指標(biāo)檢測(cè)等是目前臨床判斷急性胰腺炎病情的主要手段，但部分患者仍出現(xiàn)病情錯(cuò)誤預(yù)判并導(dǎo)致嚴(yán)重后果出現(xiàn)[4]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（fibroblast growth factor-21, FGF-21）是一種新型的脂肪細(xì)胞因子，其公認(rèn)的作用是促進(jìn)血管新生、修復(fù)損傷內(nèi)皮細(xì)胞[5]。國外研究指出，急性胰腺炎患者循環(huán)血FGF-21 水平大幅上升，但缺乏與患者病情及預(yù)后的關(guān)系分析[6]。本研究檢測(cè)了成都市第六人民醫(yī)院收治的急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平，并評(píng)估其與病情的相關(guān)性及對(duì)死亡結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為該類患者的早期病情判斷尋找輔助血清指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2019年7月成都市第六人民醫(yī)院收治的急性胰腺炎患者160 例作為急性胰腺炎組。其中，男性82例，女性78例；年齡24～72歲，平均（43.28±7.19）歲；體質(zhì)量指數(shù)23～27 kg/m2，平均（24.95±1.71）kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間1～3 h，平均（1.60±0.31）h。本研究獲得患者本人或家屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組《中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）》[7]急性胰腺炎的定義；②首次發(fā)生急性胰腺炎、既往無相關(guān)病史；③發(fā)病至入院時(shí)間間隔≤4 h；④年齡＞18～＜80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前合并其他急慢性感染性疾??；②既往腹部手術(shù)史；③妊娠或者哺乳期女性；④合并惡性腫瘤等其他系統(tǒng)原發(fā)性疾病?；颊卟∏閲?yán)重程度分級(jí)根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病學(xué)專業(yè)委員會(huì)《中國急性胰腺炎多學(xué)科（MDT）診治共識(shí)意見（草案）》[8]，分為輕癥組64例、中度重癥組61 例、重癥組35 例。另取同期在本院進(jìn)行體檢的健康志愿者110 例作為正常對(duì)照組，各項(xiàng)檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，既往無胰腺炎病史且本人簽署知情同意書。其中，男性58例，女性52例；年齡22～78 歲，平均（43.76±8.12）歲，體質(zhì)量指數(shù)22～27 kg/m2，平均（24.86±2.10）kg/m2。急性胰腺炎組、正常對(duì)照組的性別比例、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF-21、淀粉酶、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、降鈣素原（Procalcitonin,PCT）水平的檢測(cè) 急性胰腺炎患者入院后（尚未經(jīng)任何干預(yù)），正常對(duì)照組體檢當(dāng)日立即抽取外周靜脈血標(biāo)本各5 ml，使用德國Eppendorf 5418離心機(jī)3 000 r/min提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT 水平，檢測(cè)試劑盒購自美國R&D 公司。

1.2.2 急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）評(píng)分 使用APACHE Ⅱ評(píng)分系統(tǒng)[9]對(duì)急性胰腺炎患者進(jìn)行評(píng)估，包括急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分、慢性健康評(píng)分，根據(jù)患者各項(xiàng)檢查結(jié)果并選擇最差值計(jì)算APACHE Ⅱ評(píng)分。理論上APACHE Ⅱ最高分為71 分，分值越高，病情越重。

1.2.3 重癥患者治療結(jié)局隨訪 對(duì)重癥患者進(jìn)行治療結(jié)局隨訪，記錄其入組后90 d 內(nèi)的死亡情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson法；繪制ROC 曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清FGF-21水平比較

急性胰腺炎組與正常對(duì)照組血清FGF-21 分別為（5.70±0.78）pg/ml 和（2.17±0.34）pg/ml，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=44.621，P=0.000），急性胰腺炎組高于正常對(duì)照組。

正常對(duì)照組、輕癥組、中度重癥組、重癥組血 清FGF-21分別為（2.17±0.34）pg/ml、（2.45±0.37）pg/ml、（5.88±0.71）pg/ml 和（11.17±3.99）pg/ml，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=377.152，P=0.000）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果：輕癥組、中度重癥組、重癥組血清高于正常對(duì)照組（P＜0.05）；中度重癥組、重癥組血清高于輕癥組（P＜0.05）；重癥組高于中度重癥組（P＜0.05）。

2.2 各組淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評(píng)分比較

正常對(duì)照組、輕癥組、中度重癥組、重癥組血清淀粉酶、CRP、PCT 水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果：輕癥組、中度重癥組、重癥組高于正常對(duì)照組（P＜0.05）；中度重癥組、重癥組高于輕癥組（P＜0.05）；重癥組高于中度重癥組（P＜0.05）。見表1。

輕癥組、中度重癥組、重癥組APACHE Ⅱ評(píng)分比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果：中度重癥組、重癥組高于輕癥組（P＜0.05）；重癥組高于中度重癥組（P＜0.05）。見表1。

表1 各組淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評(píng)分比較 （±s）

表1 各組淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評(píng)分比較 （±s）

注：①與正常對(duì)照組比較，P ＜0.05；②與輕癥組比較，P ＜0.05；③與中度重癥組比較，P ＜0.05。

組別輕癥組中度重癥組重癥組正常對(duì)照組F 值P 值n 64 61 35 110淀粉酶/（u/L）414.38±55.96①643.28±81.45①②1 094.92±156.80①②③102.36±11.88 1 843.067 0.000 CRP/（mg/L）13.28±2.10①36.26±5.07①②73.05±9.64①②③3.63±0.97 2 539.855 0.000 PCT/（μg/L）0.83±0.09①3.21±0.47①②5.70±0.82①②③0.33±0.07 2 270.436 0.000 APACHE Ⅱ評(píng)分10.82±2.61①18.95±2.63①②25.72±4.12①②③-294.518 0.000

2.3 相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平與淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.673、0.701、0.599 和0.637，P=0.019、0.014、0.023 和0.016）。

2.4 重癥組不同預(yù)后患者的血清指標(biāo)及APACHEⅡ評(píng)分比較

重癥患者中，存活組與死亡組患者血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT及APACHE Ⅱ評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），存活組低于死亡組。見表2。

表2 不同預(yù)后重癥患者的血清指標(biāo)及APACHE Ⅱ評(píng)分比較 （±s）

表2 不同預(yù)后重癥患者的血清指標(biāo)及APACHE Ⅱ評(píng)分比較 （±s）

組別存活組死亡組t 值P 值n 23 12 FGF-21/（pg/ml）9.67±2.76 14.04±4.49 15.113 0.000淀粉酶/（u/L）954.39±124.10 1 364.28±194.73 7.605 0.000 CRP/（mg/L）63.29±8.04 91.73±12.43 8.211 0.000 PCT/（μg/L）4.75±0.58 7.53±0.92 10.970 0.000 APACHE Ⅱ評(píng)分23.04±3.52 30.85±4.26 5.798 0.000

2.5 FGF-21對(duì)重癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

FGF-21 預(yù)測(cè)重癥患者90 d 內(nèi)死亡的曲線下面積為0.792（95% CI：0.635，0.948）；依據(jù)約登指數(shù)最大值（0.399）選取最佳截點(diǎn)為9.35 pg/ml，敏感性為83.33%（95% CI：0.794，0.897）、特異性為56.52%（95%CI：0.538，0.614）。見圖1。

圖1 FGF-21預(yù)測(cè)重癥患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

急性胰腺炎的治療經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的探索已經(jīng)趨于完善，患者病死率及并發(fā)癥發(fā)生率均大幅下降，但重癥患者的病死率仍達(dá)8%～39%[10]。急性胰腺炎的早期病情嚴(yán)重程度評(píng)估對(duì)初始治療實(shí)施、預(yù)后優(yōu)化等十分關(guān)鍵，血清指標(biāo)具有檢測(cè)便利、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，測(cè)定其水平是重癥疾病病情監(jiān)測(cè)的理想手段，故尋找與急性胰腺炎密切相關(guān)的血清因子是目前臨床研究的重點(diǎn)。FGF-21 屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族（fibroblast growth factors,FGFs）成員，主要在胰腺β 細(xì)胞、肝臟等組織中表達(dá)，通過輔助因子β-Klotho 與FGF 受體結(jié)合，并發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)功能[11]。目前認(rèn)為FGF-21 可能參與代謝異常性疾病的發(fā)生、發(fā)展，如陶淑嵐等[12]的研究指出FGF-21 與糖脂代謝水平密切相關(guān)，可能是診斷多囊卵巢綜合征的特異性指標(biāo)；楊媚等[13]研究發(fā)現(xiàn)FGF-21 水平與肥胖相關(guān)，可能參與2 型糖尿病患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）可刺激胰腺星狀細(xì)胞增殖活化，可能在慢性胰腺炎患者的胰腺纖維化發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色[14]。FGF-21 與bFGF 同為FGFs 家族成員，其是否也在胰腺炎病情進(jìn)展中發(fā)揮相似作用，目前尚無明確結(jié)論。本研究顯示急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平較正常對(duì)照組明顯上升，且隨病情分級(jí)增加，血清FGF-21 水平持續(xù)升高，初步推測(cè)FGF-21 合成分泌增加參與急性胰腺炎的病情演進(jìn)過程。關(guān)于FGF-21 影響急性胰腺炎病情的機(jī)制尚不明確，有待后續(xù)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探索明確。

急性胰腺炎尤其是重癥患者，其病變不僅局限于胰腺及其周圍，而且與全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、急性腎功能不全等密切相關(guān)。大量研究證實(shí)，急性胰腺炎與SIRS 及其引發(fā)的多器官功能障礙綜合征直接相關(guān)[15-17]。胰酶異常激活后，急性胰腺炎患者體內(nèi)白細(xì)胞被過度激活，單核巨噬細(xì)胞功能增強(qiáng)，釋放大量炎癥因子并啟動(dòng)SIRS 過程，除加重胰腺損傷外還可引起周圍及遠(yuǎn)隔器官的功能障礙[18]。除淀粉酶這一反映急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度的常規(guī)指標(biāo)外，CRP、PCT 水平與急性胰腺炎全身炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，CRP 在疾病早期即可出現(xiàn)異常上升，且與病情嚴(yán)重程度一致，PCT 屬于晚期炎癥介質(zhì)，在嚴(yán)重創(chuàng)傷及感染發(fā)生后水平迅速升高。國內(nèi)研究均明確了CRP、PCT 在胰腺炎病情預(yù)測(cè)方面的價(jià)值[19-20]。本研究結(jié)果顯示，急性胰腺炎患者隨病情加重，血清淀粉酶、CRP、PCT 水平持續(xù)升高，與既往研究結(jié)果[21-22]吻合。相關(guān)性分析證實(shí)FGF-21與淀粉酶、CRP、PCT 水平呈正相關(guān)，推測(cè)FGF-21水平可間接反映急性胰腺炎患者的炎癥反應(yīng)程度，或者通過調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)而促進(jìn)疾病進(jìn)展。

目前，APACHE Ⅱ評(píng)分在臨床重癥監(jiān)護(hù)室中廣泛應(yīng)用，國內(nèi)研究均證實(shí)其在急性胰腺炎病情的監(jiān)測(cè)及評(píng)估方面的重要意義[23]。本研究結(jié)果顯示，隨急性胰腺炎患者病情加重，APACHE Ⅱ評(píng)分值持續(xù)增加，且相關(guān)性分析結(jié)果表明急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平與APACHE Ⅱ評(píng)分值呈正相關(guān)，再次明確FGF-21 水平對(duì)急性胰腺炎患者病情嚴(yán)重程度的指向性作用。最后，本研究還對(duì)重癥組患者90 d 病死情況進(jìn)行隨訪，評(píng)價(jià)重癥患者的預(yù)后。存活者患者血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT 水平及APACHE Ⅱ評(píng)分均較死亡組降低，且進(jìn)一步通過ROC 曲線分析FGF-21 對(duì)病死的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示：FGF-21 預(yù)測(cè)重癥患者90 d 內(nèi)死亡的敏感性為83.33%、特異性為56.52%，提示FGF-21 對(duì)重癥患者死亡具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平異常升高，且與患者的病情密切相關(guān)，可能在預(yù)測(cè)重癥患者病死率方面具有一定價(jià)值。本研究由于納入病例數(shù)有限，數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，有待后續(xù)大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。