4 例子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌的臨床病理特征分析

黃 貞 王成有 董濱華 廖 翏

1.福建省婦幼保健院病理科，福建福州 350001；2.福建省婦兒重大疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建福州 350001

子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌（adenoid basal carcinoma，ABC）是一種在宮頸原發(fā)性腫瘤中占比不足1%的惡性腫瘤[1]，最早于1966年由Baggish 等[2]提出。2020年WHO 女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類定義其為一種罕見及預(yù)后良好的宮頸腫瘤[3]。子宮頸ABC 發(fā)病率低，臨床罕見，無特異性臨床癥狀，病理診斷時(shí)可因缺乏對(duì)其形態(tài)學(xué)的認(rèn)識(shí)存在誤診或漏診的風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，本研究對(duì)4 例宮頸ABC 的臨床病理學(xué)特征、鑒別診斷、治療及預(yù)后等進(jìn)行綜合分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，為今后臨床及病理診斷工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年12月至2020年12月福建省婦幼保健院收治的4 例ABC 患者作為研究對(duì)象，并進(jìn)行隨訪。所有病理切片均由兩位高年資婦科病理學(xué)專家復(fù)查，參照2020年WHO 宮頸ABC 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[3]。以患者手術(shù)后第1 天為隨訪起始點(diǎn)，隨訪截止日期為2021年8月30日。本研究經(jīng)過福建省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm 切片、HE 染色及進(jìn)行光鏡觀察。免疫組化采用En Vision 兩步法，所用一抗包括P63（鼠單抗，克隆號(hào)：MX013）、P16（鼠單抗，克隆號(hào)：MX007）、細(xì)胞角蛋白CK5/6（鼠單抗，克隆號(hào)：MX040）、P40（兔單抗，克隆號(hào)：MXR010）、CD117（兔單抗，克隆號(hào)：YR145）、高分子量細(xì)胞角蛋白CK（high molecular weight cytokeratin CK，HMW）（鼠單抗，克隆號(hào)：34βE12）、低分子量細(xì)胞角蛋白CK（low molecular weight cytokeratin CK，LMW）（鼠單抗，克隆號(hào)：35βH11）、Ki67（鼠單抗，克隆號(hào)：MX006）、P53（鼠單抗，克隆號(hào)：MX008）。所有抗體均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。按各抗體說明書進(jìn)行免疫組化染色步驟，均設(shè)陽性和陰性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判讀

P53、P63、P40、Ki-67 陽性為細(xì)胞核著棕黃色，HMW、LMW、細(xì)胞角蛋白CK5/6 陽性為細(xì)胞質(zhì)著棕黃色，P16 陽性為細(xì)胞核和（或）細(xì)胞質(zhì)著棕黃色，CD117陽性為細(xì)胞質(zhì)和（或）細(xì)胞膜著棕黃色。

2 結(jié)果

2.1 子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌臨床特征

4 例患者臨床特征見表1?；颊甙l(fā)病年齡為44～66 歲，中位年齡57 歲；臨床表現(xiàn)不典型，病例2 因陰道接觸性出血半年余就診，其余3 例無特異性癥狀。婦科檢查時(shí)3 例均未發(fā)現(xiàn)明顯子宮頸病變，病例2 的宮頸重度糜爛、觸之易出血。3 例HPV 檢測(cè)為陽性，病例1 的HPV52 陽性、病例2 的HPV16 陽性、病例3的HPV51 陽性，病例4 陰性。細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果顯示病例1 及病例3 為高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL），病例4 為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL），病例2 未見上皮內(nèi)病變。FIGO 分期為ⅠA1～ⅢC1 期。

表1 子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌臨床特征

2.2 子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌病理學(xué)形態(tài)

HE 染色觀察4 例子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌病理學(xué)形態(tài)。①大體檢查：病例1、病例3 及病例4 子宮頸均未見明確腫物，病例2 于宮頸10 點(diǎn)～1 點(diǎn)見隆起型腫物，大小1.5 cm×1.5 cm×1 cm，切面灰白、質(zhì)硬，侵及中1/3纖維肌層，未累及陰道壁及宮頸內(nèi)口。②顯微鏡下檢查：低倍鏡下宮頸纖維性間質(zhì)內(nèi)可見巢狀、條索狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞（圖1A，封四），癌巢周邊細(xì)胞排列呈明顯的柵欄狀，周圍間質(zhì)無促結(jié)締組織增生。病例2 腫瘤細(xì)胞巢中央見鱗狀分化（圖1C，封四），病例3腫瘤細(xì)胞巢中央見腺樣分化（圖1C，封四）。高倍鏡下可見腫瘤細(xì)胞異型性小，由大小一致的基底樣腫瘤細(xì)胞組成，細(xì)胞核圓形、卵圓形，細(xì)胞漿少，未見核仁，罕見核分裂像（圖1D，封四）。病例1、病例3 及病例4伴隨HSIL 累及腺體，例2 伴隨浸潤(rùn)性非角化型SCC（HPV相關(guān)型），腫瘤細(xì)胞異型明顯，核分裂像多見，癌巢周圍可見促纖維結(jié)締組織增生。病例1、病例3 及病例4 根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（the Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期均為ⅠA 期，例2 非角化型SCC（HPV相關(guān)型）浸潤(rùn)深度>1/2 纖維肌層，脈管內(nèi)見瘤栓，右閉孔見1 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此FIGO 分期為ⅢC 期。

圖1 子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌病理學(xué)形態(tài)（HE）（見內(nèi)文第98 頁）

2.3 子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌免疫組化結(jié)果

免疫組化結(jié)果如圖2（封四）所示。3 例的P16 強(qiáng)陽性，4例的P63、P40、細(xì)胞角蛋白CK5/6、HMW 均為陽性，2 例的LMW 為陽性，僅病例3 的P53 弱陽性，4例CD117 均為陰性，Ki-67 增殖指數(shù)在HSIL 及非角化型SCC 區(qū)域較高（30%～80%），在ABC 中增殖指數(shù)降低（增殖指數(shù)為1%～10%）（表2）。

圖2 子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌免疫組化結(jié)果（En Vision）（見內(nèi)文第98 頁）

表2 子宮頸腺樣基底細(xì)胞癌免疫組化結(jié)果

2.4 治療及預(yù)后

病例2 及病例3 行全子宮及雙附件切除術(shù)，其中病例2 伴盆腔淋巴結(jié)清掃，病例1 及病例4 行宮頸錐形切除術(shù)。4 例患者隨訪9～33 個(gè)月，平均22.8 個(gè)月，隨訪期間均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。

3 討論

子宮頸ABC 好發(fā)于絕經(jīng)后女性，臨床上多無特殊臨床表現(xiàn)，部分患者因絕經(jīng)后陰道出血或異常分泌物就診，部分由于高危型HPV 病毒感染和（或）細(xì)胞學(xué)篩查異常就診[4-5]。本研究的4 例病例僅例2 因陰道接觸性出血就診，其余3 例均無特殊臨床表現(xiàn)，由于高危型HPV 感染及細(xì)胞學(xué)診斷異常就診。

單純的子宮頸ABC 大體檢查常無明顯腫物[5-6]，腫瘤最大徑范圍為0.1～7.0 cm（中位數(shù)為1.0 cm）[5]。顯微鏡下，子宮頸ABC 腫瘤細(xì)胞排列呈小巢狀、條索狀在宮頸纖維間質(zhì)中浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，浸潤(rùn)深度常達(dá)表淺宮頸間質(zhì)，癌巢周邊的細(xì)胞常呈柵欄狀排列，腫瘤細(xì)胞異型性小，類似基底細(xì)胞樣細(xì)胞，細(xì)胞核圓形或卵圓形，細(xì)胞漿少，核分裂像罕見。部分細(xì)胞巢中央有腺樣分化或鱗狀分化，腫瘤巢周圍間質(zhì)常無促纖維結(jié)締組織反應(yīng)，可伴有間質(zhì)水腫或少量的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)[7]。宮頸ABC 通常與鱗狀上皮內(nèi)病變或其他癌共存，90%伴隨HSIL[1]，30%與另一種類型的癌共存，包括浸潤(rùn)性SCC、腺樣囊性癌、癌肉瘤等[8-9]，最常見的是浸潤(rùn)性SCC。因此，準(zhǔn)確診斷這些腫瘤對(duì)于指導(dǎo)臨床治療極為重要。本研究3 例伴隨HSIL，1 例伴隨宮頸浸潤(rùn)性非角化型SCC。宮頸ABC 的免疫組化特點(diǎn)為P16、細(xì)胞角蛋白CK5/6、P40、P63 陽性[10]，Ki-67 增殖指數(shù)約1%～25%左右。80%子宮頸ABC 的P16 呈彌漫強(qiáng)陽性[10]。Liang 等[7]報(bào)道Ki-67 增殖指數(shù)為10%～15%，顯著低于HSIL 或SCC 的50%～80%。本組病例細(xì)胞角蛋白CK5/6、P63 和P40 均為陽性，3 例病例P16 彌漫強(qiáng)陽性，Ki-67 增殖指數(shù)1%～10%，與相關(guān)報(bào)道基本一致。

子宮頸ABC 需與以下疾病進(jìn)行鑒別。①腺樣囊性癌：腺樣囊性癌多發(fā)生于前庭腺、宮頸及子宮內(nèi)膜，常有絕經(jīng)后出血，宮頸可見明顯腫塊，而ABC 常無明顯臨床癥狀及腫塊；組織學(xué)上，癌細(xì)胞巢呈篩孔狀，腺腔內(nèi)?？梢姴Ａ游镔|(zhì)，細(xì)胞異型性、核分裂像增加，常見神經(jīng)侵犯； 另外免疫組織化學(xué)標(biāo)記CD117 染色陽性，常見MYB-NF1B 基因融合。②基底樣鱗狀細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂像易見，細(xì)胞巢中央常有壞死，間質(zhì)促纖維結(jié)締組織增生明顯，而ABC 癌細(xì)胞巢形狀規(guī)整，細(xì)胞異型性不明顯，癌細(xì)胞巢周圍細(xì)胞呈柵欄樣排列，間質(zhì)無促纖維結(jié)締組織增生，Ki-67 增殖指數(shù)顯著低于基底樣鱗狀細(xì)胞癌。③神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理形態(tài)及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn、CgA、CD56，而ABC 無表達(dá)。④腺樣基底細(xì)胞增生：基底細(xì)胞的出芽樣增生，浸潤(rùn)深度一般小于1 mm，通常無HPV 感染，免疫組織化學(xué)標(biāo)記P16 一般為陰性，Ki-67 增殖指數(shù)比ABC 低[11]。

目前關(guān)于子宮頸ABC 的組織學(xué)起源并不十分清楚，ABC 多合并HSIL，提示它們可能有相同的組織起源[12]。目前普遍認(rèn)為子宮頸ABC 可能起源于宮頸黏膜柱狀上皮細(xì)胞下的儲(chǔ)備細(xì)胞。一組與宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)相關(guān)的標(biāo)志物最近被用于探索ABC 的假定細(xì)胞起源，研究人員發(fā)現(xiàn)ABC 基底細(xì)胞具有與儲(chǔ)備細(xì)胞相同的免疫組織化學(xué)特征：角蛋白CK5/6 陽性、p63 陽性、角蛋白CK14 陰性和角蛋白CK7 陰性[13]。在超微結(jié)構(gòu)水平上，ABC 有腺樣（微絨毛）和鱗狀上皮樣結(jié)構(gòu)（張力絲）[14]。Stewart 等[15]報(bào)道前列腺相關(guān)標(biāo)記物NKX3.1 在ABC 的腺體中強(qiáng)表達(dá)，提出宮頸ABC 實(shí)際上可能代表宮頸的前列腺分化，類似于前列腺的基底細(xì)胞增生。目前關(guān)于HPV 和ABC 之間的關(guān)系尚不清楚。有報(bào)道顯示，大多數(shù)宮頸ABC 與HPV16 相關(guān)[16]，在混合型癌中ABC 及其合并的其他腫瘤成分可檢測(cè)到相同類型的HPV31 感染[8]。HPV 感染與宮頸ABC 發(fā)生、發(fā)展中的作用有待進(jìn)一步深入研究。

宮頸ABC 患者具有良好的預(yù)后，5年生存率達(dá)88.3%，腫瘤分期是預(yù)后的唯一影響因素（P<0.05）97.4%為FIGOI 期，2.6%為FIGOII 期及以上[5]。采用宮頸錐切或全子宮切除（有或無雙附件切除）的單純子宮頸ABC 患者均預(yù)后良好[1]。因此，單純的ABC 患者若有生育要求可行宮頸錐切術(shù)，術(shù)后密切隨診；絕經(jīng)后女性可行全子宮切除術(shù)。伴隨其他惡性腫瘤的宮頸ABC 可根據(jù)伴隨惡性腫瘤的具體類型決定治療方式及判斷預(yù)后。本研究4 例患者預(yù)后良好，截止到目前均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況，仍在隨訪中。

綜上所述，子宮頸ABC 因該病較罕見，無特異性臨床癥狀，可伴隨其他類型的惡性腫瘤，需提高對(duì)此腫瘤相關(guān)診療的認(rèn)識(shí)，從而減少漏診或誤診的風(fēng)險(xiǎn)。