癲癇類型及抗癲癇藥物對病人大腦皮質(zhì)興奮性影響

王蘭,陽勇,王靜,唐麗甌,柳希芹,孫妍萍

(1 青島大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 青島 266003；2 青島市第八人民醫(yī)院；3 青島大學附屬醫(yī)院康復醫(yī)學二科)

癲癇作為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一，日漸上升的發(fā)病率以及難治性癲癇病人數(shù)量的不斷上升使得其發(fā)病機制的研究成為熱點之一[1-2]。研究認為，腦興奮和抑制機制失衡引起的大腦皮質(zhì)興奮性增強在癲癇的病理生理過程中起重要作用[3]。目前，經(jīng)顱磁刺激(TMS)是唯一可以主動對大腦功能進行干預并探討大腦高級功能的技術(shù)[4]，通過該技術(shù)對大腦皮質(zhì)興奮性評估，有助于了解癲癇等疾病的發(fā)病機制[5-6]。目前TMS研究中，癲癇類型依照1981年國際抗癲癇聯(lián)盟標準進行分類，與最新分類標準存在較大差異。本研究利用TMS指標評價不同類型癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的差異以及可能的影響因素，探討新分類標準下癲癇類型及抗癲癇藥物(AEDs)對大腦皮質(zhì)興奮性的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1研究組 2018年12月—2019年12月，選取就診于我院癲癇門診的局灶性癲癇病人31例及全面性癲癇病人21例作為研究組，其中男26例，女26例；年齡12～64歲，平均(29.06±14.13)歲。納入標準：①年齡10～65歲；②符合國際抗癲癇聯(lián)盟2017年提出的癲癇發(fā)作分類標準[7]，且根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦電圖可以準確地進行分類(局灶性癲癇起源于大腦的一個小的區(qū)域，可擴散累及雙側(cè)半球，但臨床表現(xiàn)及腦電圖結(jié)果均提示異常放電起源于一側(cè)；全面性癲癇起源于廣泛的、雙側(cè)的神經(jīng)元網(wǎng)絡；通常涉及強直-陣攣發(fā)作、肌陣攣及失神發(fā)作中的一種或多種)；③顱腦影像學檢查未見異常；④尚未應用AEDs或已規(guī)范應用AEDs方案治療2月以上[8]。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②有神經(jīng)、精神系統(tǒng)其他陽性體征可能影響測定結(jié)果者[9]；③有脊髓病變、高血壓及心臟病等其他嚴重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病[10]；④體內(nèi)有金屬置入物；⑤受試者或其監(jiān)護人不同意進行TMS。根據(jù)癲癇類型及服藥情況，將病人分為局灶未服藥組(B組，n=14)、局灶服藥組(C組，n=17)、全面未服藥組(D組，n=13)與全面服藥組(E組，n=8)。

1.1.2對照組 同期選取我院健康查體(n=6)及志愿者(n=9)為對照組(A組),男7例，女8例；年齡18～65歲，平均(30.13±13.41)歲。納入標準：①無神經(jīng)、精神疾病，無乙醇或其他藥物濫用史[11]；②無遺傳性癲癇病史及家族史；③無顱腦外傷及手術(shù)史；④無體內(nèi)金屬置入物等不適宜進行TMS檢查者；⑤無高血壓及其他嚴重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病。

1.2 檢測指標及方法

應用磁刺激器(CCY-I型，依瑞德公司)，刺激線圈為圓形線圈，直徑125 mm；最大磁場輸出強度為3.0 T，輸出強度以儀器的最大輸出強度的百分比表示，測量各組運動誘發(fā)電位(MEP)和靜息運動閾值(RMT)。①MEP檢測：采用單脈沖磁刺激，以適當?shù)拇碳姸茸饔糜诖竽X運動皮質(zhì)，記錄對側(cè)肢體靶肌表面電信號變化，包括振幅(MEP-A)和潛伏期(MEP-L)[12]。②RMT檢測：受試者靶肌放松，多次刺激大腦運動皮質(zhì)區(qū)，以至少有50%的刺激誘發(fā)出波幅大于50 μV的MEP時的刺激強度為RMT，其結(jié)果以磁刺激儀最大輸出強度的百分比表示[13]。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

各組年齡、性別及優(yōu)勢手分布比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組各指標測量結(jié)果比較

重復測量方差分析顯示，側(cè)別、組別RMT、MEP-A和MEP-L水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(F=0.950～2.262,P>0.05)；組別與側(cè)別無交互作用(F=0.614～1.553,P>0.05)。RMT、MEP-A水平組別比較差異雖無統(tǒng)計學意義(F=2.104、2.258，P=0.091、0.073)，但具有建議性統(tǒng)計學意義(P<0.10),可以進行后續(xù)比較。組間兩兩比較顯示，局灶未服藥組與局灶服藥組、局灶未服藥組與全面服藥組整體RMT水平比較差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.059、-2.059，P<0.05)；局灶服藥組與正常對照組、局灶未服藥組與正常對照組整體MEP-A水平比較差異有顯著性(t=2.375、2.641，P<0.05)。其余組間RMT、MEP-A比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組各指標測量結(jié)果比較

3 討 論

普遍認為，大腦皮質(zhì)興奮性的改變在癲癇的發(fā)病過程中起著重要作用，而大腦皮質(zhì)興奮性高低取決于神經(jīng)元靜息膜電位與閾值之間差值的大小[14]。有研究顯示，能夠影響離子通道狀態(tài)的因素均會導致神經(jīng)細胞興奮性的改變[1]。發(fā)生改變的神經(jīng)細胞數(shù)量及分布范圍達到一定程度，即可引發(fā)大腦皮質(zhì)興奮性改變[15]。有學者認為，隨著機體生理狀態(tài)的改變，大腦皮質(zhì)興奮性可發(fā)生改變[1]，但仍有部分研究結(jié)論與之相反[16]。為解釋這一現(xiàn)象，有研究者綜述了正常人群及癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的影響因素，認為年齡、性別等因素對整個人群大腦皮質(zhì)興奮性影響并不顯著[17]，原因可能在于這些因素對大腦皮質(zhì)興奮性的影響是持續(xù)而緩慢的，這些潛移默化的改變激活了自身大腦皮質(zhì)下興奮與抑制性調(diào)節(jié)機制，從而減弱甚至消除了這些因素對于大腦皮質(zhì)興奮性的影響[5，17]。本研究中各組病人年齡、性別等人口學資料差異無統(tǒng)計學意義，研究對象的性別、年齡等人口因素符合人群分布，其對皮質(zhì)興奮性無影響，因此認為本研究中研究對象的性別、年齡等因素對實驗結(jié)果無影響。

已有研究結(jié)果顯示，癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性升高[18]，但也有部分試驗并未發(fā)現(xiàn)癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性升高的證據(jù)[19]。不同研究采用的評價指標各不相同，但總體來看，RMT在多種類型癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性評價中應用最廣[20]。除RMT外，MEP-A及MEP-L同樣反映了大腦皮質(zhì)脊髓束的完整性及運動皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性，但其影響因素較多，不僅受刺激強度、激活的神經(jīng)元數(shù)量等因素影響，受試者靶肌的狀態(tài)、重復刺激的次數(shù)及周圍神經(jīng)病變亦會對測試結(jié)果產(chǎn)生影響[21-22]。

本文研究結(jié)果顯示，局灶服藥組RMT水平明顯高于局灶未服藥組，提示AEDs的應用使局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性水平顯著下降，與BADAWY等[23]的研究結(jié)果相一致，國內(nèi)亦有研究支持這一結(jié)論[24]。本文結(jié)果還顯示，局灶未服藥組與全面服藥組RMT差異有顯著性，但兩組間影響因素包括癲癇類型及AEDs，無法精確分析兩項因素對于差異的作用大小。結(jié)合本文局灶未服藥組與全面未服藥組、局灶服藥組與全面服藥組RMT比較差異均無統(tǒng)計學意義，推測AEDs對癲癇病人RMT水平的影響強于癲癇類型的影響。但這一推論尚無有力的研究佐證，有待進一步多中心、大樣本的對照研究進行驗證。

本文結(jié)果顯示，局灶服藥組與正常對照組、局灶未服藥組與正常對照組MEP-A水平差異有顯著性，提示局灶性癲癇病人無論是否服用AEDs，其大腦皮質(zhì)興奮性相較于正常人群均明顯升高，這與國內(nèi)外多項研究結(jié)果相一致[19，23]。提示MEP-A水平檢測可作為局灶性癲癇病人臨床診療輔助手段。本文全面性癲癇未服藥組及服藥組分別與正常對照組相比較，RMT差異無統(tǒng)計學意義，這與BADAWY等[25]的研究結(jié)果相符。有研究認為，全面性癲癇病人無論是否服用AEDs，其RMT水平與正常人群差異無顯著性，其原因可能為：廣泛的異常放電激活了大腦皮質(zhì)下?-氨基丁酸能抑制性環(huán)路，使得癲癇病人腦皮質(zhì)興奮性整體水平下降，從而起到自我保護作用[26]。這一解釋已得到了大部分研究者的認可[27]。亦有研究結(jié)果顯示，全面性癲癇病人在未應用AEDs時MEP-A較正常人升高，提示全面性癲癇未服藥病人可能存在大腦皮質(zhì)興奮性升高的現(xiàn)象[1，28]。而本文結(jié)果顯示，全面性癲癇未服藥組與正常對照組MEP-A水平比較差異無顯著性，其原因可能與個體間差異較大、樣本缺乏代表性有關(guān)。

綜上所述，AEDs能夠明顯降低局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性水平；局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性較全面性癲癇病人升高，大腦皮質(zhì)興奮性水平檢測在癲癇尤其是局灶性癲癇的臨床輔助診斷中有著廣闊的應用前景。但本研究作為單中心試驗存在一定局限性：樣本量較少，未將AEDs的種類作為分組依據(jù)，因此本文研究結(jié)果尚無法支持具體類型AEDs對大腦皮質(zhì)興奮性的影響。本文研究不足之處尚有待多中心、大樣本的研究進一步完善。