川芎嗪保留灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察

向華 傅怡悅

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）為一種臨床常見(jiàn)的非特異性炎癥性疾病，好發(fā)于直腸、左半結(jié)腸的黏膜及黏膜下層，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要癥狀，常反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，病程較長(zhǎng)，還可能誘發(fā)癌變，被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治性疾病之一［1］。UC的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物治療，但療效欠佳且不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期使用還易產(chǎn)生耐藥性［2］。近年來(lái)，中醫(yī)藥及其相關(guān)制劑在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其副作用少、安全性高等優(yōu)點(diǎn)逐漸受到關(guān)注［3］。UC患者多存在血液高凝狀態(tài)和腸道微血栓，會(huì)誘發(fā)腸黏膜壞死并促進(jìn)潰瘍形成，有學(xué)者認(rèn)為血液高凝狀態(tài)是UC的重要致病機(jī)制之一，可作為臨床治療UC的一個(gè)方向［4］。川芎嗪又名天然四甲基吡嗪，是從中藥川芎中分離提純出的生物堿單體，是中藥川芎的主要有效成分，能夠有效改善血液高凝狀態(tài)，符合UC的治療機(jī)制［5］。本研究采用病例對(duì)照研究探討川芎嗪保留灌腸的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年12月至2020年12月在本院消化科門(mén)診或住院治療的UC患者68例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合UC［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：克羅恩病及缺血、腫瘤等因素引起的結(jié)腸炎；合并嚴(yán)重心、肺、腎等器質(zhì)性病變；患有精神疾病者；合并其他消化道惡性疾病者；入組前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)相關(guān)治療的UC患者；藥物過(guò)敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各34例。觀察組，男18例，女16例；年齡23～69歲，平均（44.53±7.42）歲；病程7個(gè)月～12年，平均（4.28±2.35）年；對(duì)照組，男19例，女15例；年齡29～69歲，平均（46.68±7.06）歲；病程9個(gè)月～12年，平均（4.61±2.15）年。兩組的性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 （1）對(duì)照組：予以常規(guī)治療，美沙拉嗪腸溶片（規(guī)格：0.25 g×24 s，葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148）口服，0.5 g/次，3次/天。（2）觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，予以10 mL鹽酸川芎嗪（規(guī)格：40 mg：10 mL/支，華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022166）+100 mL溫水灌腸，2次/天，灌腸液的溫度控制在40 ℃左右，插肛管深度25～30 cm。14天為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，療程間隔1周。其中，第2療程觀察組灌腸1次/天，于睡前進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) （1）結(jié)腸黏膜病變情況：采用電子結(jié)腸鏡（南京恒騰電子科技有限公司，CF-H290I），根據(jù)Baron內(nèi)鏡評(píng)分［7］評(píng)估。其中，正常黏膜記0分；血管紋理模糊、黏膜無(wú)出血或者充血為黏膜輕度病變，記1分；黏膜顆粒樣改變、接觸性出血為黏膜中度病變，記2分；黏膜潰瘍、自發(fā)性出血為重度病變，記3分。（2）疾病活動(dòng)指數(shù)（disease activity index，DAI）［8］評(píng)分：共有腹瀉、便血、黏膜表現(xiàn)、醫(yī)師評(píng)估病情四項(xiàng)，每項(xiàng)0～4分，各項(xiàng)評(píng)分之和為DAI總分，0～2分為癥狀緩解，3～4分為炎癥輕度活動(dòng)，5～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)。（3）炎癥因子水平：采用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼公司，AU5800）和酶聯(lián)免疫吸附法（ELASE）檢測(cè)血清白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子-KB（NFKB）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。（4）內(nèi)皮功能及血小板凝溶膠蛋白（gelsolin）、血小板黏附率（PADT）：采用放射免疫法測(cè)定內(nèi)皮素-1（ET-1），采用硝酸還原酶比色法測(cè)定一氧化氮（NO）水平，雙抗體夾心法測(cè)定血小板gelsolin水平，ELASE法測(cè)定PADT，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。（5）營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：采用全自動(dòng)模塊血液分析儀（希森美康公司，XN10），雙縮脲比色法測(cè)定血清總蛋白（TP）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（PA）含量，試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，兩兩比較行t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采取配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組的Baron內(nèi)鏡評(píng)分、DAI評(píng)分比較 治療后，兩組的Baron內(nèi)鏡評(píng)分、DAI評(píng)分顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組的Baron內(nèi)鏡評(píng)分、DAI評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組的Baron內(nèi)鏡評(píng)分、DAI評(píng)分比較［分，（±s）］

表1 治療前后兩組的Baron內(nèi)鏡評(píng)分、DAI評(píng)分比較［分，（±s）］

組別 Baron內(nèi)鏡評(píng)分 DAI評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 2.46±0.49 1.06±0.41 9.53±1.98 3.04±1.02對(duì)照組（n=34） 2.49±0.48 1.76±0.53 9.51±2.05 5.15±1.58 t值 0.255 6.091 0.401 6.542 P值 0.800 ＜0.001 0.968 ＜0.001

2.2 治療前后兩組的炎癥因子水平比較 治療后，觀察組的IL-6、TNF-α、NF-KB水平顯著低于本組治療前及對(duì)照組治療后，IL-10水平顯著高于本組治療前及對(duì)照組治療后（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組的炎癥因子水平比較［ng/L，（±s）］

組別 IL-6 IL-10 TNF-α NF-KB治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 53.56±9.56 26.15±8.68 57.01±15.56 81.27±15.86 40.56±8.95 20.57±6.53 0.41±0.13 0.19±0.06對(duì)照組（n=34） 53.21±9.86 31.56±8.98 57.89±15.42 70.24±15.45 40.95±8.79 26.86±6.48 0.43±0.15 0.31±0.12 t值 0.149 2.526 0.234 2.905 0.181 3.987 0.588 5.215 P值 0.882 0.014 0.816 0.005 0.857 ＜0.001 0.559 ＜0.001

2.3 治療前后兩組的內(nèi)皮功能及血小板gelsolin、PADT水平比較 治療后，觀察組的ET-1、gelsolin、PADT水平顯著低于本組治療前及對(duì)照組治療后，NO水平顯著高于本組治療前及對(duì)照組治療后（P＜0.05）。見(jiàn)表3。2.4 治療前后兩組的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較 治療后，觀察組的TP、Hb、Alb、PA水平顯著高于本組治療前及對(duì)照組治療后（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 治療前后兩組的內(nèi)皮功能及血小板gelsolin、PADT水平比較（±s）

組別 ET-1（ng/L） NO（μmol/L） Gelsolin（%） PADT（μg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 86.15±5.86 71.23±5.67 4.38±1.17 6.46±1.19 47.56±6.48 36.15±6.99 134.05±20.15 101.23±19.42對(duì)照組（n=34） 86.96±5.76 78.86±5.45 4.43±1.21 5.38±1.13 47.12±6.58 40.45±6.75 135.56±20.53 117.45±18.76 t值 0.575 5.657 0.173 3.837 0.278 2.580 0.306 3.503 P值 0.567 ＜0.001 0.863 ＜0.001 0.782 0.012 0.761 0.001

表4 治療前后兩組的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較（±s）

組別 TP（g/L） Hb（g/L） Alb（g/L） PA（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=34） 63.15±4.68 72.54±4.15 111.12±8.29 123.15±8.42 36.04±5.12 46.15±5.92 221.52±10.23 247.15±10.23對(duì)照組（n=34） 63.98±4.62 68.89±4.76 111.53±8.15 116.42±8.55 36.53±5.53 41.21±5.59 223.14±10.52 236.56±10.58 t值 0.736 3.370 0.206 3.270 0.379 3.538 0.644 4.196 P值 0.464 0.001 0.838 0.002 0.706 0.001 0.522 ＜0.001

3 討論

UC病因復(fù)雜，治療方式多樣，其中保留灌腸作為一種相對(duì)有效的治療方法逐漸在臨床上普及［9］。研究發(fā)現(xiàn)，UC的主要臨床癥狀“膿血便”的發(fā)生機(jī)制不是因?yàn)槟δ苷系K，而是因?yàn)閁C活動(dòng)期患者的血液多處于高凝狀態(tài)，且伴有血小板活化，此時(shí)使用促凝止血藥治療反而會(huì)加重血液高凝情況，誘發(fā)腸黏膜微血栓形成，而在改善腸道炎癥的基礎(chǔ)上進(jìn)行抗凝治療可有效控制癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)［10］。

本研究觀察組采用川芎嗪保留灌腸治療UC，可明顯改善患者腸黏膜病變程度及內(nèi)皮功能，抑制血小板活化和聚集，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。血小板活化與聚集的功能增強(qiáng)會(huì)使患者血液處于高凝狀態(tài)，并形成腸黏膜微血栓，而血液高凝、血栓形成又與UC發(fā)生直接相關(guān)［11］。血漿中g(shù)elsolin可通過(guò)抑制或干擾體外溶血性磷脂酸、血小板活化因子來(lái)誘導(dǎo)的血小板活化，PADT是反映血小板活化、聚集的常見(jiàn)指標(biāo)，二者水平異常升高表明血小板活化與聚集能力過(guò)高［12］。川芎嗪可阻斷由組織因子啟動(dòng)和參與的纖溶酶原激活、凝血反應(yīng)、環(huán)磷酸腺苷升高、血小板升高等生理機(jī)制，有效降低血小板表面活性，抑制血小板活化、聚集［13］。同時(shí)，人體血漿中含有一種血小板P-選擇素（CD62p），CD62p是一種親和度極高的配體，在細(xì)胞表面快速表達(dá)后可與P-選擇素配體糖蛋白1（PSGL-1）結(jié)合，介導(dǎo)血小板細(xì)胞活化、聚集和中性粒細(xì)胞黏附，川芎嗪通過(guò)降低CD62p表達(dá)來(lái)抑制這一生理機(jī)制，從而抑制血小板活化、聚集，以此改善微循環(huán)，擴(kuò)張血管，加速紅細(xì)胞的流速，降低血液的粘稠度，最后達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能及血液高凝狀態(tài)、降低腸黏膜微血栓形成的目的。本研究采用灌腸治療，可使藥液直接作用于局部黏膜，提高了藥物的生物利用度，而且灌腸液溫度要求在40 ℃左右，溫?zé)岽碳た捎行б鹉c黏膜的血管擴(kuò)張，促進(jìn)周身的血液、淋巴循環(huán)和新陳代謝，改善局部組織營(yíng)養(yǎng)和全身機(jī)能［14］。

本研究結(jié)果顯示，川芎嗪保留灌腸治療UC可降低炎癥活動(dòng)程度，改善炎癥相關(guān)指標(biāo)。IL-6、TNF-α為臨床常見(jiàn)的炎癥因子，NF-KB是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的核蛋白因子，調(diào)控多種細(xì)胞因子的激活表達(dá)，參與機(jī)體的炎癥、免疫反應(yīng)。IL-10是一種抗炎性細(xì)胞因子，可抑制單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生趨化因子而抑制炎癥的發(fā)生，還在腸黏膜免疫功能的正常維持中發(fā)揮重要作用［15］。川芎嗪可顯著降低血液粘稠度，使血流更加通暢，減少血管內(nèi)皮因血流不暢而導(dǎo)致的缺氧缺血損傷，同時(shí)減少因腸黏膜微血栓形成而產(chǎn)生的腸黏膜損傷，降低因創(chuàng)傷帶來(lái)的炎癥反應(yīng)［16］。

綜上所述，川芎嗪保留灌腸治療UC療效較好，可抑制腸道炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善微循環(huán)功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，緩解血液高凝情況，且安全性較高，值得臨床推廣。