7例胃底腺型胃癌的臨床病理分析

沈凱 徐靜

日本對胃底腺型胃癌（gastric adenocarcinoma of the fundic gland type，GAFG）的認(rèn)識和研究一直走在世界前列。2007年，TSUKAMOTO等［1］首次報道胃底腺主細(xì)胞分化的胃癌。2010年，UEYAMA等［2］提出胃底腺型胃癌-主細(xì)胞型（gastric adenocarcinoma of fundic gland type-chief cell predominant type，GA-FG-CCP）這一概念。2018年，UEYAMA等［3］在既往研究的基礎(chǔ)上提出將廣義胃底腺型胃癌分為純胃底腺型胃癌（pure gastric adenocarcinoma of fundic gland type，pGAFG）和胃底腺黏膜型胃癌（gastric adenocarcinoma of fundic gland mucosal type，GAFGM），后者具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為。2019年，WHO第五版消化道病理指南接受GAFG這一命名?？紤]到腫瘤相對惰性，為避免過度診療，將位于黏膜層的GAFG命名為泌酸腺腺瘤（oxyntic gland adenoma，OGA），只有浸潤至黏膜下時才定義為GAFG，分為主細(xì)胞為主、壁細(xì)胞為主和混合型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年6月至2021年4月本院收治的胃底腺型胃癌患者7例。其中，女3例，男4例；年齡43～66歲，平均59.7歲；4例因上腹不適就診，3例在體檢時胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)；3例有Hp感染史、Hp抗體陽性，其余病例的腫瘤指標(biāo)、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ、胃泌素17等實(shí)驗(yàn)室檢查和腹部CT增強(qiáng)等輔助檢查均無特殊。

1.2 研究方法 （1）由1名具有多年早癌篩查經(jīng)驗(yàn)的資深內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)巴黎分型將病灶分為Ⅱa、Ⅱb型。Ⅱa型，隆起病灶高度小于閉合的活檢鉗（2.5 mm）；Ⅱb型，幾乎與周邊持平的平坦型病灶。（2）記錄白光內(nèi)鏡下病灶的部位、大小、色澤等。（3）使用Olympus放大胃鏡GIF260Z和八尾建史VS分類描述病灶的微結(jié)構(gòu)和微血管。（4）記錄術(shù)后病理診斷結(jié)果，包括腫瘤浸潤深度、大小、免疫組化情況等。

2 結(jié)果

2.1 7例GAFG的臨床和內(nèi)鏡資料 病灶單發(fā)6例，雙發(fā)1例；病灶長徑0.3～3.2 cm，平均1.07 cm；病灶位于胃底4例，胃體 3例；病灶表面色澤正常3例，呈褪色調(diào)2例，發(fā)紅2例；背景黏膜萎縮1例，無萎縮6例；表面微結(jié)構(gòu)正常3例，表面微結(jié)構(gòu)擴(kuò)張符合VS分類有4例，見圖1-2；表面集合靜脈擴(kuò)張5例（見圖3），無擴(kuò)張2例；病灶形態(tài)Ⅱa型4例，Ⅱb型3例；其中，1例為雙發(fā)病灶且有胃癌家族史。見表1。

圖1 呈Ⅱa隆起的病灶表面發(fā)紅伴微結(jié)構(gòu)明顯擴(kuò)張

圖3 GAFGM病灶，外觀類似胃底腺息肉

表1 7例GAFG的臨床和內(nèi)鏡資料

2.2 7例GAFG的病理資料 6例GAFG在本院行ESD及病理診斷，1例在外院行ESD。浸潤深度M層1例，SM1層4例，SM2層1例，SM3層1例。ESD完整切除6例，1例EMR后再行外科手術(shù)。病灶類型，1例OGA，5例GAFG，1例pGAFG合并GAFGM。所有病例，PepsinogenⅠ和MUC6均陽性；H+/K+ -ATPase6例陽性，1例陰性；Ki67均低表達(dá)；6例P53均為陰性；病例7為雙發(fā)病灶，胃底近大彎病灶為pGAFG，但EMR后提示非治愈性切除（＞1000μm），再行外科手術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)近賁門病灶黏膜下深層有結(jié)構(gòu)異型腺體，考慮為GAFG，由于腫瘤MUC5AC陽性，經(jīng)多家醫(yī)院病理科討論后最終考慮此處病灶為GAFGM，見圖4-6。見表2。

圖4 黏膜下層內(nèi)結(jié)構(gòu)異型腺體（HE ×40）

表2 7例GAFG的病理資料

3 討論

圖2 僅有表面集合靜脈擴(kuò)張表現(xiàn)的微小病灶（≤5 mm）

圖5 黏膜下深層結(jié)構(gòu)異型腺體Pepsinogen Ⅰ（+）（免疫組化×40）

圖6 黏膜下深層結(jié)構(gòu)異型腺體MUC5AC（+）（免疫組化×40）

按照粘蛋白表型分類，CAFG歸于胃型，容易發(fā)生黏膜下浸潤，但腫瘤進(jìn)展慢，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率低，在胃型腫瘤中的預(yù)后相對較好，但較腸型差。臨床上，CAFG多見于中老年人，病灶常位于胃體中上部，背景黏膜多為非萎縮性胃炎，Hp陰性，往往單發(fā)，病灶直徑多＜1 cm，＜5 mm的病灶約占一半以上［4］。本研究發(fā)現(xiàn)，GAFG除以上特征之外，也可見于Hp感染患者（3/7），本組患者的腫瘤指標(biāo)、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ和胃泌素等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均無明顯異常，提示上述指標(biāo)用于GAFG診斷的作用不大，與文獻(xiàn)記載不符［5-6］，考慮與GAFG病灶小、背景胃黏膜萎縮程度較輕有關(guān)。大部分GAFG呈黏膜下腫瘤樣形態(tài)，Ⅱa型多見，部分為Ⅱb或Ⅱc型，Ⅰp型最少見。需要警惕的是，Ⅱc型往往提示腫瘤進(jìn)展，浸潤深度較深，一般褪色調(diào)多見，表面可見有擴(kuò)張的集合靜脈。因?yàn)槟[瘤起源于黏膜深層的胃底腺，增殖后呈現(xiàn)黏膜下腫瘤樣形態(tài)，還會擠壓腺體里的血管，出現(xiàn)褪色樣改變，而靜脈回流受阻又會導(dǎo)致表面集合靜脈擴(kuò)張，但據(jù)此特點(diǎn)進(jìn)行診斷的敏感性、特異性均較低，因?yàn)檫@種擴(kuò)張的血管也可見于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黏膜相關(guān)淋巴瘤等黏膜下增殖的病變［7］。本研究可能是由于病例數(shù)較少，大部分病灶為Ⅱa型，僅1例為Ⅱb型，未見其它類型。還發(fā)現(xiàn)，紅色調(diào)（2/7）易出現(xiàn)于大病灶表面，可能是由于腫瘤直徑大而引起表面小凹上皮增生，進(jìn)而導(dǎo)致血供增加；表面色澤正常的病例也不少見（3/7），尤其是當(dāng)病灶較小時，難以與胃底腺息肉鑒別，但本研究中的小病灶（≤5 mm）表面依然可見較為擴(kuò)張迂曲的集合靜脈（3/7），因此表面集合靜脈擴(kuò)張可能是白光內(nèi)鏡診斷微小GAFG（≤5 mm）唯一的特異性表現(xiàn)。

一般認(rèn)為，放大內(nèi)鏡VS分類對GAFG診斷作用有限，主要因?yàn)槟[瘤來源于黏膜固有層的中下層，表面是正常的小凹上皮［8］。本組有4例可用VS分類，可能是腫瘤平均直徑較大（＞1 cm），較大的病灶增殖時可刺激表面腺體，引起表面腺體的隱窩開口增大，窩間部增寬，大致符合VS分類，對診斷有一定幫助。但是對于部分表面微結(jié)構(gòu)正常、邊界判斷困難的Ⅱb和Ⅱc型病灶，可能需要ESD術(shù)前做陰性活檢來幫助診斷。病灶表面微結(jié)構(gòu)物無擴(kuò)張的GAFG需要與胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）、胃底腺息肉等鑒別。NET隆起中央可伴有凹陷，放大內(nèi)鏡下可見表面褐色或深藍(lán)色的大小不等的集合靜脈，整體觸碰質(zhì)硬；胃底腺息肉表面往往與背景黏膜一樣，少有血管擴(kuò)張；而GAFG多呈褪色調(diào)，表面集合靜脈擴(kuò)張明顯，質(zhì)軟。同時，還可用免疫組化染色來鑒別，GAFG主要是Pepsinogen Ⅰ陽性，H+/K+ -ATPase部分陽性；NET主要是CgA和Syn陽性。平坦或凹陷型GAFG需要與局灶萎縮、未分化癌、黏膜組織相關(guān)淋巴瘤、淀粉樣變等相鑒別，需警惕此型腫瘤，往往浸潤較深［9］。

病理學(xué)特點(diǎn)：GAFG表面一般為正常胃小凹上皮，腫瘤主要位于黏膜固有層的中下層，故在早期就可出現(xiàn)黏膜下浸潤；腫瘤主體呈胃底腺樣分化，以結(jié)構(gòu)異型為主，見主細(xì)胞和壁細(xì)胞；細(xì)胞核異型度低，核分裂象少見，一般無明顯間質(zhì)反應(yīng)和浸潤，故容易漏診。一旦臨床有懷疑，建議加做免疫組化染色，腫瘤組織PepsinogenⅠ、MUC6多為陽性，H+/K+ -ATPase少部分陽性，Ki67 散在陽性，MUC2、P53、MUC5AC 陰性。PepsinogenⅠ陽性提示主細(xì)胞型，H+/K+ -ATPase陽性提示壁細(xì)胞型，Pepsinogen Ⅰ和H+/K+ -ATPase陽性提示混合型，一般以主細(xì)胞優(yōu)勢型多見［10］。本研究病例基本符合上述特點(diǎn)，4例小病灶（≤5 mm）中3例均有SM1侵犯，但腫瘤相對惰性，直徑3.2 cm的病灶也僅有SM2淺層（550μm）浸潤，且脈管均為陰性。因此，一般ESD治療可達(dá)到完整切除。由于腫瘤相對惰性，多數(shù)文獻(xiàn)隨訪病例預(yù)后較好，可考慮適當(dāng)放寬治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)而選擇臨床隨訪［11］。

需要加強(qiáng)對GAFGM的認(rèn)識并采用不同的處理策略。pGAFG腫瘤組織僅模擬胃底腺分化，預(yù)后好，GAFGM還有模擬小凹上皮分化的成份，因此MUC5AC陽性相對預(yù)后較差。一般認(rèn)為，當(dāng)MUC5AC陽性的腫瘤細(xì)胞占全體的10%以上，則考慮診斷為GAFGM。相對于pGAFG而言，GAFGM多呈凹陷性，平均腫瘤直徑更大，浸潤深度更深，更容易發(fā)生脈管浸潤，免疫組化染色可見腫瘤組織中MUC5AC、MUC6陽性的腫瘤細(xì)胞占多數(shù)。不過，這一定義目前暫未被醫(yī)學(xué)界廣泛熟知，既往以為腫瘤分化至后期才出現(xiàn)MUC5AC陽性，最新研究發(fā)現(xiàn)GAFGM有自己獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征，應(yīng)該將其獨(dú)立分類［12］。UEYAMA等將GAFGM分為3型，其中3型為模擬兩種分化的腫瘤成分均勻混合并局限在黏膜深層或黏膜下層，惡性度居中，相對少見，因?yàn)槟[瘤表面覆蓋了正常上皮，故診斷最難［3］。本研究中最病例7的GAFGM病灶通過外科手術(shù)最終確診，即3型GAFGM?；仡櫸墨I(xiàn)發(fā)現(xiàn)，一些浸潤深度較深合并低分化或印戒細(xì)胞癌成份、出現(xiàn)脈管浸潤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GAFG病例，其腫瘤組織MUC5AC均為陽性，均為GAFGM，這些病灶行ESD治療后往往需要追加手術(shù)，預(yù)后相對較差［13-16］。本組中病例7，雖然是因?yàn)閜GAFG的EMR標(biāo)本提示非治愈性切除而追加手術(shù)，但術(shù)后發(fā)現(xiàn)pGAFG的創(chuàng)面無腫瘤殘留，而外觀似胃底腺息肉的GAFGM病灶黏膜下深層有腫瘤殘留。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)考慮認(rèn)為，EMR/ESD治療GAFGM存在局限，手術(shù)更為合適。

綜上所述，GAFG是一種預(yù)后相對較好的低異型度胃癌，內(nèi)鏡下雖然部分病例有表面微結(jié)構(gòu)、集合靜脈擴(kuò)張等特征性表現(xiàn)，但小病灶早期診斷仍具有一定難度，表面集合靜脈擴(kuò)張可能是微小GAFG（≤5 mm）唯一的特異性表現(xiàn)。對于pGAFG，治療以內(nèi)鏡下完整切除為主，可適當(dāng)放寬治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)。但對于GAFGM，診斷難，預(yù)后差，EMR/ESD治療有局限，手術(shù)治療可能更為徹底。