糖I號(hào)協(xié)定方治療2型糖尿病脾虛濕熱證合并非酒精性脂肪肝病的效果觀察及作用機(jī)制分析

劉曉倩 傅莉萍 王保法 金劍虹*

糖尿病已經(jīng)成為危害我國居民生命健康的重大慢性疾病之一。第八次全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國的糖尿病患病率達(dá)11.2%［1］。非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精之外其他明確的損肝因素所致的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征［2］，亞太地區(qū)患病率為5%～30%［3］，常與2型糖尿病、血脂異常、體循環(huán)高壓、向心性肥胖等伴隨發(fā)?。?］，臨床常用的治療方法盡管可以達(dá)到一定的治療目的，但總體效果不夠理想［5］。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在機(jī)體的綜合調(diào)治方面存在優(yōu)勢，治療2型糖尿病合并NAFLD確有實(shí)效。糖I號(hào)協(xié)定方是本院治療消渴病脾虛濕熱證的院內(nèi)協(xié)定處方，前期研究及臨床運(yùn)用均較為廣泛。本文旨在探討糖I號(hào)協(xié)定方用于2型糖尿病脾虛濕熱證合并NAFLD的臨床療效及對鐵蛋白水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月至2020年12月在杭州市中醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病脾虛濕熱型合并NAFLD患者96例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO發(fā)布的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型屬脾虛濕熱者［6］；②符合非酒精性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；③年齡18～65歲；④無飲酒史，或飲酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿??；②合并酮癥酸中毒等嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；③近3個(gè)月糖化血紅蛋白＞9%者；④合并睡眠呼吸暫停綜合征、哮喘、心臟衰竭、尿失禁、精神疾病、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾??；⑤妊娠、哺乳期或長期服用避孕藥者；⑥患有腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退、庫欣氏病等某些內(nèi)分泌疾??；⑦除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各48例。其中，1例受試者因胃腸道反應(yīng)退出，2例自行停用中藥退出，1例在隨訪過程中因妊娠退出，最終納入研究共92例。觀察組46例，男22例，女24例；年齡37～66歲，平均（52±11）歲；病程3～22年，平均（10±4）年。對照組46例，男23例，女23例；年齡34～69歲，平均（51±12）歲；病程4～24年，平均（11±3）年。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）一般情況收集：包括患者的身高（Ht）、體質(zhì)量（BW）、腰臀比（WHR），計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（BMI=BW/Ht2）。（2）基礎(chǔ)治療：給予健康宣教并要求控制飲食、適度運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒，長期的降壓、降糖、調(diào)脂治療方案保持不變，貫穿整個(gè)觀察周期。（3）對照組：給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408），1 片/次，1 次/天。（4）觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予糖I號(hào)協(xié)定方水煎劑（杭州市中醫(yī)院藥劑科制備），1劑/天，分兩次溫服。共治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前、治療12周后，抽取兩組患者晨起空腹12 h后的靜脈血，檢測血清ALT、AST、GGT、FPG、FINS、FCP、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HsCRP、TNF-α、鐵蛋白水平；餐后2 h抽取靜脈血，檢測餐后PPG。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，C肽測定采用放射免疫法，HbAlc測定采用高壓液相法，ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL-C檢測采用酶法，LDL-C檢測用表面活性劑清除法。Homa2-IR采用Homa2 Calculator v2.2軟件計(jì)算（Website： http：//www.dtu.ox.ac.uk/homa），將FPG和FINS輸入軟件得出，其中FPG單位為mmol/L，F(xiàn)INS單位為pmol/L（mU/L×6.965）。HsCRP、TNF-α、鐵蛋白檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，常規(guī)采血、離心，取血清冷藏備測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般資料比較 見表1。

表1 兩組的一般資料比較（±s）

表1 兩組的一般資料比較（±s）

注：與對照組比較，P＞0.05

組別 n年齡（歲）性別（n） Ht（m） BW（kg）BMI（kg/m2） WHR男 女觀察組 46 52±11 22 24 1.63±0.31 74.20±9.80 24.50±2.170.83±0.25對照組 46 51±12 23 23 1.65±0.24 72.50±9.10 23.70±2.520.81±0.27

2.2 治療前后兩組的肝功能指標(biāo)變化比較 治療后，兩組的ALT、AST、GGT均有改善（P＜0.05），且觀察組的改善更為顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組的肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

表2 治療前后兩組的肝功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L）觀察組 46 治療前 85.2±13.1 51.3±9.1 88.5±10.6治療后 33.7±11.2*28.2±5.5*43.3±7.1*對照組 46 治療前 83.7±14.6 53.1±8.7 90.3±8.2治療后 43.2±10.7*#33.7±6.4*#48.9±6.4*#

2.3 治療前后兩組的糖代謝指標(biāo)變化比較 治療后，兩組的FPG、PPG、HbA1c、FCP、FINS、Homa2-IR均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組的下降幅度更顯著（P＜0.05）。見表3-4。

表3 治療前后兩組的血糖指標(biāo)變化比較（±s）

表3 治療前后兩組的血糖指標(biāo)變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nFPG（mmol/L） PPG（mmol/L） HbA1c（%）觀察組 46 治療前 8.19±1.74 13.43±3.55 8.50±2.42治療后 5.33±2.06*8.75±2.64*6.85±1.87*對照組 46 治療前 8.16±3.51 11.42±3.02 8.61±2.79治療后 6.78±1.98*#10.55±2.36*#7.35±2.32*#

表4 治療前后兩組的胰島素抵抗情況比較（±s）

表4 治療前后兩組的胰島素抵抗情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nFCP（ng/L） FINS（mU/L） Homa2-IR觀察組 46 治療前 4.32±1.56 37.32±4.18 4.35±0.31治療后 1.84±1.05*21.73±3.66*2.08±0.69*對照組 46 治療前 3.31±1.33 29.12±2.21 4.08±0.30治療后 2.69±0.922*#25.15±2.18*#3.39±077*#

2.4 治療前后兩組的脂代謝指標(biāo)變化比較 治療后，兩組的TC、TG均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組的下降水平更顯著（P＜0.05）；觀察組的HDL-C較治療前升高（P＜0.05），且明顯高于對照組（P＜0.05），對照組治療前后的HDL-C水平未見明顯變化（P＞0.05）；兩組的LDL-C變化，治療前后及組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組的脂代謝指標(biāo)變化比較［mmol/L，（±s）］

表5 治療前后兩組的脂代謝指標(biāo)變化比較［mmol/L，（±s）］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05； 治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nTC TG HDL-C LDL-C觀察組 46 治療前 5.46±1.24 2.85±1.32 1.07±0.19 3.2±0.78治療后 3.28±1.25*2.06±0.68*1.27±0.21*3.02±0.55對照組 46 治療前 4.76±1.11 2.57±1.08 1.20±0.31 3.07±1.04治療后 3.55±1.36*#2.25±0.87*1.21±0.28#2.97±0.64

2.5 兩組患者的體脂分布比較 觀察結(jié)束時(shí)，觀察組患者的BMI、WHR均有顯著降低（P＜0.05），且低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者的體脂分布比較（±s）

表6 兩組患者的體脂分布比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05； 治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nBMI（kg/m2） WHR觀察組 46 治療前 24.50±2.17 0.83±0.25治療后 24.10±1.74*0.81±0.31*對照組 46 治療前 23.70±2.52 0.81±0.27治療后 23.60±1.58#0.81±0.21#

2.6 治療前后兩組的炎癥因子、SF水平變化比較 兩組的HsCRP、TNF-α和SF水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的下降幅度更顯著（P＜0.05）。見表7。

表7 治療前后兩組的炎癥因子、SF水平變化比較（±s）

表7 治療前后兩組的炎癥因子、SF水平變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nHsCRP（ng/mL） TNF-α（mmol/L） SF（ng/mL）觀察組 46 治療前 8.92±2.16 12.46±5.32 589.28±52.77治療后 5.22±1.72*8.35±3.30*355.94±46.85*對照組 46 治療前 8.38±2.12 11.35±5.67 573.64±58.23治療后 7.43±1.57*#9.24±4.21*#504.68±42.64*#

3 討論

隨著生活水平的不斷提高，2型糖尿病人群中NAFLD的患病率日益增多，不僅會(huì)引發(fā)一系列內(nèi)分泌代謝紊亂，還會(huì)加劇肝臟疾病進(jìn)展、增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率［8］。2型糖尿病合并NAFLD屬于慢病管理范疇，中醫(yī)藥可以發(fā)揮綜合調(diào)治優(yōu)勢，主要從肝脾論治，以疏肝健脾、化痰清熱為治療大法。

糖I號(hào)協(xié)定方是本院治療消渴病脾虛濕熱證的院內(nèi)協(xié)定處方，由黃芪、山藥、茯苓、葛根、絞股藍(lán)、黃芩、黃連、川芎、炒枳實(shí)和生山楂配伍而成。方中黃芪、山藥健脾以祛濕，杜絕生痰之源；茯苓、葛根益脾補(bǔ)氣，滲利水濕；絞股藍(lán)益氣健脾，與黃芩、黃連合用清解中焦之熱；川芎行氣開郁，助肝氣調(diào)達(dá)脾氣健運(yùn)以通調(diào)水道，水行則痰液無以變生；炒枳實(shí)合生山楂降氣導(dǎo)滯、消痰除痞。全方消補(bǔ)兼施，消不傷正，補(bǔ)而不滯；寒溫并用，清熱不傷脾陽，溫補(bǔ)不助內(nèi)熱。

本研究觀察組患者在對照組治療方案上加用糖I號(hào)協(xié)定方，治療12周后的FPG、PPG、HbA1c、FCP、FINS、Homa2-IR水平均降低（P＜0.05），且改善情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組的BMI和WHR均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組下降幅度更顯著（P＜0.05）。由于2型糖尿病合并NAFLD患者大多存在超重或向心性肥胖，容易合并胰島素抵抗，加劇血糖異常［9］?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪的主要生物活性成分黃芪多糖、黃連的主要生物活性成分小檗堿均可改善胰島素抵抗，降低血糖［10-11］。此外，小檗堿還可調(diào)控PPARγ、C/EBP-α及mRNA表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化，減少脂肪蓄積而降低體重。黃芩主要生物活性成分的黃芩素，可阻斷脂肪細(xì)胞合成，抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化而減重降脂［12］。因此，糖I號(hào)協(xié)定方可能是通過減輕體重，糾正向心性肥胖，改善胰島素抵抗達(dá)到調(diào)整血糖的效果。NAFLD大多合并血脂異常，表現(xiàn)為TG、TC、LDL-C升高而HDL-C降低。本研究兩組患者通過12周的治療，TG、TC水平均降低（P＜0.05），且觀察組的改善更顯著（P＜0.05）；觀察組的HDL-C水平較治療前降低（P＜0.05），但兩組治療前后LDL-C差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合糖I號(hào)協(xié)定方可更好改善患者的脂質(zhì)代謝?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，糖I號(hào)協(xié)定方的部分中藥有效成分具有降脂功能，小檗堿和黃芩素可通過抑制脂肪細(xì)胞合成而降脂［17］，絞股藍(lán)總甙可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、腸道菌群等發(fā)揮降脂作用［13］，此協(xié)定方的降脂機(jī)制還需通過分析中藥復(fù)方有效成分進(jìn)一步探索。觀察組的LDL-C水平雖有所上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本量及研究周期有關(guān)。兩組患者的ALT、AST、GGT水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組改善更明顯（P＜0.05），提示糖I號(hào)協(xié)定方可以改善此類患者的肝功能，其作用機(jī)制可能與改善糖脂代謝、緩解肝臟局部炎癥有關(guān)。

近年來，“炎癥學(xué)說”逐漸引起關(guān)注，認(rèn)為2型糖尿病和非酒精性脂肪肝可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這兩類患者的血液檢測均發(fā)現(xiàn)急性反應(yīng)標(biāo)志物濃度升高，這種慢性炎癥過程在糖尿病和非酒精性脂肪肝的發(fā)病中起著媒介作用［14］。觀察組予以聯(lián)合糖I號(hào)協(xié)定方治療，HsCRP、TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），且下降幅度較對照組更為顯著（P＜0.05），提示該方可能具有一定的“抗炎”作用。研究表明，過量鐵負(fù)荷、胰島素抵抗及氧化應(yīng)激均參與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展［15］。鐵超負(fù)荷主要啟動(dòng)Haber-Weiss反應(yīng)，在鐵超負(fù)荷所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷過程中，肝臟是最早、最主要的受累器官［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并NAFLD之脾虛濕熱證患者的SF水平顯著升高，與既往研究結(jié)果一致［16］。因此，去鐵化治療可能成為2型糖尿病合并NAFLD的治療靶點(diǎn)。經(jīng)過12周的治療，兩組患者的SF水平均降低，而觀察組改善更明顯，提示相較于西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)合糖I號(hào)協(xié)定方在此類患者的去鐵化治療中存在優(yōu)勢。

綜上所述，糖I號(hào)協(xié)定方可調(diào)節(jié)2型糖尿病脾虛濕熱證合并NAFLD患者的糖脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗水平、體質(zhì)量及體脂分布，作用機(jī)制可能與“抗炎”“去鐵”效果相關(guān)。