鮭魚降鈣素聯(lián)合甲氨蝶呤治療強(qiáng)直性脊柱炎伴骨質(zhì)疏松的作用評(píng)估

曾旭

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）主要表現(xiàn)為中軸、外周關(guān)節(jié)進(jìn)展性炎癥，同時(shí)伴有不同程度關(guān)節(jié)局部或全身骨破壞，進(jìn)而引發(fā)功能障礙，是臨床上較為常見的一種慢性炎性疾?。?］。AS的骨質(zhì)改變表現(xiàn)為特征性慢性炎癥處有新骨形成，同時(shí)還表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)引起骨吸收，骨丟失會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP），進(jìn)而增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］。目前，臨床治療的方案主要是非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物結(jié)合物理療法及康復(fù)指導(dǎo)等，相關(guān)癥狀體征可獲得一定改善，但在骨破壞、疾病進(jìn)展控制等方面均無明顯作用。本研究主要觀察鮭魚降鈣素聯(lián)合甲氨蝶呤用于AS伴OP治療的效果，旨在探討此類患者骨破壞阻止、骨代謝改善的有效方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2020年1月于本院治療的AS伴OP患者70例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，并繼發(fā)OP；②脊柱痛視覺模擬評(píng)分［4］≥4分，病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）［5］≥4分；③自愿參與研究，可堅(jiān)持整個(gè)療程，并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他自身免疫系統(tǒng)疾病及胃腸道癌、消化性潰瘍等嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病，或者伴有嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)疾?。虎诖嬖诰裥约膊?、嚴(yán)重原發(fā)性疾病，及腎、肝等功能不全；③有急慢性傳染?。ㄈ缫倚筒《拘愿窝住⒒顒?dòng)性肺結(jié)核等）、慢性活動(dòng)性疾?。ㄈ缣悄虿　⒙阅I臟病、慢阻肺、消化性潰瘍等）；④有研究中所用藥物過敏史；⑤近3個(gè)月內(nèi)使用過對(duì)療效評(píng)估有影響的免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。采用雙盲法分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例。對(duì)照組，年齡59～70歲，病程1～12年；觀察組，年齡58～68歲，病程1～14年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法 患者入院后進(jìn)行血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查，同時(shí)給予鈣劑、非甾體抗炎藥及免疫抑制藥等常規(guī)治療。對(duì)照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予甲氨蝶呤（規(guī)格：2.5 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020644，生產(chǎn)廠商：上海上藥信誼藥廠有限公司）口服，5～10 mg/次，1次/周。觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，予以皮下注射鮭魚降鈣素（規(guī)格：1 mL：50 IU，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170203，生產(chǎn)廠商：Novartis Pharma Stein AG）1 mL，隔日1次。兩組的治療時(shí)間均為3個(gè)療程，4周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別在治療前3天、治療后6個(gè)月評(píng)估兩組患者的Bath AS疾病活動(dòng)性指數(shù)（BASDAI）、Bath AS功能指數(shù)（BASFI）和關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時(shí)間變化情況；檢測(cè)血清鈣（Ca）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平及紅細(xì)胞沉降率（ESR）變化；使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)骨鈣素（BGP）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸鹽酸性磷酸酶異構(gòu)體5b（TRACP-5b）等骨代謝指標(biāo)，同時(shí)檢測(cè)血清骨鈣素（OC）、I型膠原C末端肽（CTX）水平。（2）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組的癥狀改善情況比較 治療后，觀察組的BASDAI、BASFI評(píng)分均低于對(duì)照組，關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組的癥狀改善情況比較［n=35，（±s）］

表2 治療前后兩組的癥狀改善情況比較［n=35，（±s）］

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 BASDAI評(píng)分（分）BASFI評(píng)分（分）關(guān)節(jié)腫脹（min）晨僵時(shí)間（min）觀察組 治療前 7.75±2.06 8.84±1.34 18.66±1.68 43.84±2.69對(duì)照組 7.76±2.01 8.83±1.62 18.65±1.57 44.74±2.84 t值 0.019 0.029 0.023 1.260 P值 0.987 0.980 0.987 0.087觀察組 治療后 3.80±1.10*3.40±1.20*7.40±1.11*16.17±2.07*對(duì)照組 5.28±1.16*6.16±1.27*10.38±1.16*21.04±2.03*t值 5.070 8.651 10.166 9.200 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 治療前后兩組的血清學(xué)指標(biāo)變化情況比較 治療后，兩組的CRP、ESR水平均有明顯降低，Ca水平明顯升高，而且觀察組的CRP、ESR水平均低于對(duì)照組，Ca水平則高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組的血清學(xué)指標(biāo)變化情況比較［n=35，（±s）］

表3 治療前后兩組的血清學(xué)指標(biāo)變化情況比較［n=35，（±s）］

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 nCa（mmol/L） CRP（mg/L） ESR（mm/h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 35 2.17±0.132.37±0.13*57.83±17.7730.73±16.35*70.17±18.8340.74±13.66*對(duì)照組 35 2.19±0.102.24±0.24*58.64±17.8445.63±16.83*70.14±19.7352.73±13.63*t值 0.667 2.608 0.176 3.478 0.006 3.403 P值 0.464 0.034 0.924 0.001 0.993 0.001

2.3 治療前后兩組的骨代謝指標(biāo)變化情況比較 治療后，兩組的BGP、BALP、OC水平均有明顯升高，TRACP-5b、CTX水平均明顯降低，而且觀察組的BGP、BALP、OC水平均高于對(duì)照，TRACP-5b、CTX水平則低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組的骨代謝指標(biāo)變化情況比較［n=35，（±s）］

表4 治療前后兩組的骨代謝指標(biāo)變化情況比較［n=35，（±s）］

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 時(shí)間 BALP（μg/L）BGP（μg/L）TRACP-5b（ng/L）OC（ng/mL）CTX（ng/mL）觀察組 治療前 2.16±1.13 12.83±2.28 45.69±6.74 17.00±1.74 0.28±0.10對(duì)照組 2.14±1.10 12.89±2.24 45.72±6.83 17.03±1.62 0.27±0.12 t值 0.069 0.102 0.017 0.069 0.350 P值 0.943 0.904 0.976 0.943 0.753觀察組 治療后 2.96±1.11*16.84±1.72*40.73±3.72*24.62±1.62*0.17±0.03*對(duì)照組 2.46±1.10*14.22±1.62 43.07±4.31 21.02±1.42*0.24±0.08*t值 2.102 6.073 2.251 9.153 4.487 P值 0.044 ＜0.001 0.040 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組有3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例（2.86%）為呼吸道感染，2例（5.71%）為局部皮疹伴瘙癢；觀察組有2例（5.71%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為局部皮疹伴瘙癢。經(jīng)對(duì)癥治療后，相關(guān)癥狀均可獲得良好緩解，正常治療未受到影響。兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.218，P＞0.05）。

3 討論

AS患者發(fā)病早期其骨量便會(huì)出現(xiàn)明顯下降，引發(fā)骨質(zhì)疏松，同時(shí)還伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、骨折等，治療難度較大，嚴(yán)重影響預(yù)后效果。宋永嘉等［6］指出，AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松的臨床治療需要高度重視骨代謝、骨密度改善，以控制病情進(jìn)展。本研究觀察組AS伴骨質(zhì)疏松患者采取鮭魚降鈣素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，在炎癥控制、骨代謝及骨密度改善等方面均表現(xiàn)出良好效果。

鮭魚降鈣素是調(diào)節(jié)鈣代謝、抑制甲狀旁腺素的激素之一，能夠顯著降低高周轉(zhuǎn)性骨病的骨鈣丟失，如骨質(zhì)疏松癥、變形性骨病、痛性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥和惡性骨質(zhì)溶解癥等，對(duì)停經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的軀干骨作用比四肢骨更顯著，對(duì)高周轉(zhuǎn)性骨病作用比低周轉(zhuǎn)性骨病更顯著［7］；可以抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)刺激成骨細(xì)胞形成，還能抑制溶骨，從而降低病理性升高的血鈣濃度，通過減少腎小管再吸收而增加尿鈣、磷和血鈉的排泄，然而血清鈣不會(huì)降至正常范圍以下；抑制胃和胰腺的分泌活動(dòng)，但并不影響胃腸蠕動(dòng)。所有的降鈣素結(jié)構(gòu)相似，具有單鏈、排列不同的32個(gè)氨基酸，氨基酸的排列順序取決于物種。鮭魚降鈣素的受體結(jié)合部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域，具有很高的親和力，臨床效果優(yōu)于合成的哺乳類（包括人）的降鈣素，作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)［8］。

甲氨蝶呤是風(fēng)濕疾病治療的首選藥物，在骨侵蝕抑制、關(guān)節(jié)破壞延緩等方面發(fā)揮著重要作用，但治療強(qiáng)直性脊柱炎的作用效果存在一定爭(zhēng)議［9］。甲氨蝶呤是一種葉酸類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶的產(chǎn)生，使二氫葉酸向體內(nèi)重要的一碳單位載體四氫葉酸轉(zhuǎn)化受限，促進(jìn)嘌呤、嘧啶核苷酸兩者生物合成期間一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移受到阻斷，進(jìn)而對(duì)DNA生物合成產(chǎn)生有效抑制［10］。甲氨蝶呤還可有效抑制5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制腺苷酸脫氨酶、腺苷脫氨酶，提高細(xì)胞內(nèi)腺苷酸、腺苷濃度。特異性受體與腺苷相互結(jié)合，產(chǎn)生免疫抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮抗炎效果。甲氨蝶呤應(yīng)用于AS治療，可有效抑制關(guān)節(jié)破壞，有助于改善患者的關(guān)節(jié)功能、生活質(zhì)量。不過，既往研究顯示甲氨蝶呤與其他藥物聯(lián)合用于AS的治療，在癥狀、體征改善及骨代謝調(diào)節(jié)方面可發(fā)揮更理想效果［11-12］。

OC是骨形成標(biāo)志物，CTX是骨吸收標(biāo)志物，兩者均能良好反映患者的骨代謝狀況，CTX水平降低、OC水平升高，表明骨代謝狀況獲得良好調(diào)節(jié)。TRACP-5b由破骨細(xì)胞釋放，其水平能夠反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀況，TRACP-5b水平低表明骨吸收獲得有效抑制，有助于骨密度的提高。BALP、BGP均由成骨細(xì)胞合成并分泌，為骨形成評(píng)估重要指標(biāo)，其中BALP為成骨細(xì)胞活性增加的標(biāo)志性指標(biāo)［13］。CRP、ESR等炎性指標(biāo)水平降低，表明成骨細(xì)胞活性抑制作用明顯減弱。BGP、BALP水平升高表明骨形成明顯增強(qiáng)，有助于骨質(zhì)更好地恢復(fù)［14］。FAWZY等［15］研究顯示，AS患者接受甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療后，骨代謝指標(biāo)、血清OPG/RANKL水平均獲得明顯改善。陳國(guó)材等［16］將鮭魚降鈣素應(yīng)用于AS治療，與傳統(tǒng)西藥治療比較，患者的脊柱關(guān)節(jié)功能改善效果明顯更好，且不良反應(yīng)少。由此可見，甲氨蝶呤、鮭魚降鈣素應(yīng)用于AS的臨床治療均表現(xiàn)出較明顯的阻止骨破壞、骨代謝調(diào)節(jié)作用，對(duì)提高總體治療效果、改善預(yù)后具有重要意義。

本研究觀察組的BASDAI、BASFI評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時(shí)間均短于對(duì)照組，CRP、ESR、TRACP-5b、CTX水平均低于對(duì)照組，Ca、BGP、BALP、OC水平均高于對(duì)照組，說明觀察組采取的治療方案可以更好地控制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)臨床癥狀改善，在骨代謝調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著顯著作用，對(duì)控制病情進(jìn)展、提高預(yù)后具有重要意義。在安全性方面，兩組治療期間均無患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可見鮭魚降鈣素與甲氨蝶呤聯(lián)合使用不會(huì)增加藥物毒副作用，安全性較高。但本研究的樣本量相對(duì)較少，治療后效果評(píng)估時(shí)間較短，結(jié)果評(píng)估仍存在一定的局限性。AS伴骨質(zhì)疏松的臨床治療采取甲氨蝶呤聯(lián)合鮭魚降鈣方案，其在骨破壞阻止、骨代謝調(diào)節(jié)等方面所發(fā)揮的作用，仍需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行深入研究。