手性磷酸硼催化的α-亞氨基酸酯的不對稱還原

孫卓鑫, 司鑫鑫, 曹 陽,

(1. 天津大學(xué) 藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 天津 300072; 2. 江蘇海洋大學(xué) 江蘇省海洋藥物篩選重點實驗室,江蘇 連云港 222005)

光學(xué)活性的α-氨基酸衍生物具有重要的生物活性和藥理作用[1-5],是許多藥物分子和天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)母核(Chart 1)。α-氨基酸衍生物的不對稱合成方法一直是化學(xué)界研究熱點之一,包括α-亞胺酯的不對稱氫化[6]、α-亞胺酯不對稱炔基化[7-8]、Mannich反應(yīng)[9]以及α-酮酸及其派生物的不對稱還原胺化[10]等,其中,α-亞胺酯的不對稱氫化是合成氨基酸的一條重要途徑,因為底物可由不同取代基的酮衍生物經(jīng)過簡單轉(zhuǎn)化制得。

Chart 1

α-亞胺酯不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)多由過渡金屬催化實現(xiàn),如Ru、 Ir等[11-13]。相比之下,有機小分子催化劑具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、易于回收利用等特點,符合綠色化學(xué)的要求。常見有機催化劑有手性胺催化劑,硫脲類催化劑,手性磷酸催化劑等,其中手性磷酸催化劑的催化效果十分突出[14-15]。在手性磷酸催化的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中,通常以Hantzsch酯以及苯并噻唑啉作為供氫體,實現(xiàn)對亞胺類衍生物的不對稱反應(yīng)[16-19]。2011年,Antilla等首次通過兒茶酚硼烷和手性磷酸的催化還原體系,實現(xiàn)了碳氧雙鍵的還原[20]。隨后,在相同體系下,宋秋玲等實現(xiàn)了C2-芳基取代吲哚的不對稱還原[21];Enders等利用兒茶酚硼烷和手性磷酸的催化還原體系實現(xiàn)了α-亞氨基酯的不對稱還原反應(yīng)[22],但與本反應(yīng)相比,反應(yīng)條件繁瑣,需要降溫至-55～-22 ℃,且產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映選擇性都不高。

本文利用手性磷酸和頻哪醇硼烷結(jié)合原位生成的手性磷酸硼為催化劑,高效的實現(xiàn)了α-亞氨基酸酯的不對稱還原反應(yīng),以優(yōu)異的收率和對映選擇性得到了手性α-氨基酸衍生物(Scheme 1)。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化,確定了催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、溶劑等參數(shù),并進一步研究了反應(yīng)的底物適用范圍和機理。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1G型熔點儀;Bruker AVANCE Ⅲ HD NanoBAY 400/600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 1260型高效液相色譜儀。

苯甲酰甲酸甲酯(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%)、對氨基苯甲醚(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%),天津希恩思生化科技有限公司;對甲苯磺酸(無水,質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%),南京盛必誠化工科技有限公司;4-氟苯胺(質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%)、對氨基二甲苯胺(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%),上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司;頻哪醇硼烷(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%),上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)α-亞胺酯(3a～3f)的合成通法

在干燥的圓底燒瓶中分別加入化合物2a～2f32 mmol、甲苯46 mL和對甲苯磺酸258 mg(1.5 mmol),而后向該溶液中添加苯甲酰甲酸甲酯1, 5.1 g(31 mmol)。然后將溶液加熱至回流,在N2(Dean-Stark條件)下共沸去除水20 h。冷卻、濃縮混合物,并用10%乙酸乙酯/正己烷通過SiO2進行純化,所得固體由正己烷重結(jié)晶得到化合物3a～3f。

(Z)-2-(4-甲氧基苯基)亞氨基-2-苯乙酸甲酯(3a)： 黃色結(jié)晶固體,產(chǎn)率82%,Z/E異構(gòu)體為12/1, m.p.92～93 ℃;主要異構(gòu)體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ：7.86(q,J=1.8 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.44(s, 2H), 6.98～6.94(m, 2H), 6.90～6.86(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.69(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 166.1, 159.1, 157.4, 143.2, 134.2, 131.5, 128.7, 127.8, 121.2, 114.2, 55.4, 51.9;HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H16NO3{M+H]+}270.1132, found 270.1125。

(Z)-2-(4-氟基苯基)亞氨基-2-苯乙酸甲酯(3b)： 淡黃色結(jié)晶固體,產(chǎn)率88%,Z/E異構(gòu)體為14/1, m.p.64～65 ℃;主要異構(gòu)體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.88～7.82(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.46(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.06～7.01(m, 2H), 6.96～6.91(m, 2H), 3.67(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.4, 161.2, 160.4(d,J=1.3 Hz) 159.6, 146.1(d,J=2.8 Hz), 133.7, 131.9, 128.8, 128.0, 121.1(d,J=8.1 Hz), 115.7(d,J=22.6 Hz), 52.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H12FNNaO2{M+Na]+}280.0746, found 280.0744。

(Z)-2-(4-二甲氨基苯基亞氨基)-2-苯乙酸甲酯(3c)： 橙色結(jié)晶固體,產(chǎn)率75%,Z/E異構(gòu)體為7/1, m.p.66～68 ℃;主要異構(gòu)體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.77(dt,J=6.7 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44～7.34(m, 3H), 6.98～6.90(m, 2H), 6.67～6.60(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.89(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.9, 155.7, 147.8, 138.3, 133.7, 130.0, 127.6, 126.6, 120.7, 111.7, 50.9, 39.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H19N2O2{M+H]+}283.1448, found 283.1441。

(Z)-2-((4-氯苯基)亞氨基)-2-苯乙酸甲酯 (3d)： 黃色結(jié)晶固體,產(chǎn)率92%,Z/E異構(gòu)體為17/1, m.p.43～44 ℃;主要異構(gòu)體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ：7.77(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.44(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.38(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.22(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.82(d,J=8.5 Hz, 2H), 3.59(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 164.1, 159.5, 147.5, 132.6, 131.0, 129.4, 128.0, 127.7, 127.0, 119.9, 51.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H13NO2Cl{;M+H]+}274.0627, found 274.0621。

(Z)-2-((4-溴苯基)亞氨基)-2-苯乙酸甲酯(3e)： 黃色結(jié)晶固體,產(chǎn)率94%,Z/E異構(gòu)體為17/1, m.p.50～52 ℃;主要異構(gòu)體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.77(d,J=6.5 Hz, 2H), 7.51～7.29(m, 5H), 6.76(d,J=7.2 Hz, 2H), 3.58(s, 3H);13C NMR(150MHz, CDCl3)δ： 164.0, 159.4, 148.0, 132.5, 131.0, 130.9, 127.8, 127.0, 120.3, 117.1, 51.0; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H13NO2Br{M+H]+}318.0128, found 318.0124。

(Z)-2-((4-(叔丁基)苯基)亞氨基)-2-苯乙酸酯(3f): 黃色結(jié)晶固體,產(chǎn)率88%,Z/E異構(gòu)體為17/1, m.p.67～69 ℃;主要異構(gòu)體1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.86(dd,J=8.3 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.53～7.48(m, 1H), 7.48～7.42(m, 2H), 7.37～7.32(m, 2H), 6.94～6.90(m, 2H), 3.65(s, 3H), 1.32(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 165.8, 159.4, 148.0, 147.3, 134.1, 131.6, 128.7, 127.9, 125.7, 119.3, 51.8, 34.4, 31.4; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H22NO2{M+H]+}296.1602, found 296.1604。

(2)α-氨基酸酯(4a～4f)的合成通法

在10 mL 反應(yīng)試管中加入3?分子篩5 mg,高真空下使用火焰進行干燥并冷卻至室溫,依次加入干燥的磁子,PA5(5 mol%)、干燥的甲苯0.5 mL和頻哪醇硼烷0.3 mmol, N2保護下于0 ℃磁力攪拌1 min,加入溶解于干燥甲苯0.5 mL中的化合物3a～3f0.1 mmol,繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束。用薄層色譜法(正己烷/EtOAc=20/1)監(jiān)測反應(yīng),粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化得產(chǎn)物4a～4f。

2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4a)： 淡黃色固體,產(chǎn)率95%,對映選擇性96%, m.p. 107～108 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.51～7.45(m, 2H), 7.39～7.29(m, 3H), 6.72(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.64(s, 2H), 5.03(s, 1H), 3.71(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 172.4, 152.7, 140.0, 137.7, 128.9, 128.3, 127.3, 115.0, 114.9, 61.9, 55.7, 52.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H18NO3{M+H]+}272.1280, found 272.1281。

2-((4-氟基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4b)： 黃色油狀液體,產(chǎn)率96%,對映選擇性84%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.47(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.36(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.31(t,J=7.2 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.49(s, 2H), 5.01(s, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ：172.2, 157.0, 155.4, 142.3, 137.4, 128.9, 128.4, 127.2, 115.8, 115.6, 114.4, 114.4, 61.4, 52.8; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H14NO2FNa{M+Na]+}282.0906, found 282.0901。

2-((4-二甲氨基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4c)： 黃色油狀液體,產(chǎn)率93%,對映選擇性83%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.48(s, 2H), 7.41～7.26(m, 3H), 6.72(s, 2H), 6.55(s, 2H), 5.01(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.81(s, 6H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 172.6, 153.0, 137.9, 137.2, 128.8, 128.2, 127.3, 121.8, 115.0, 61.8, 52.6, 42.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H21N2O2{M+H]+}285.1592, found 285.1598。

2-((4-氯基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4d)： 淡黃色固體,產(chǎn)率81%,對映選擇性87%, m.p. 77～78 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.46(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.35(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.31(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.05(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.47(d,J=8.7 Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ： 172.0, 144.4, 137.1, 129.1, 129.0, 128.5, 127.2, 122.9, 114.6, 60.8, 52.9; HR-MS(EI)m/z: calcd for C15H15NO2Cl{M+H]+}276.0712, found 276.0715。

2-((4-溴基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4e)： 淡黃色固體,產(chǎn)率88%,對映選擇性92%, m.p.119～121 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.49(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.36～7.29(m, 3H), 7.17(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.39(d,J=8.8 Hz, 2H), 5.02(s, 1H), 3.69(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：173.1, 145.1, 136.8, 131.8, 129.0, 128.2, 127.0, 114.3, 109.2, 60.1, 52.5; HR-MS(EI)m/z: calcd. for C15H15NO2Br{M+H]+}320.0203, found 320.0207。

2-((4-叔丁基苯基)氨基)-2-苯乙酸甲酯(4f)： 淡黃色固體,產(chǎn)率83%,對映選擇性78%, m.p.112～113 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ： 7.49(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.42～7.28(m, 3H), 7.15(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.54(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.05(s, 1H), 3.71(s, 3H), 1.23(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ：172.3, 143.3, 141.3, 137.7, 130.1, 128.8, 128.3, 127.4, 126.0, 113.5, 61.4, 52.7, 33.9, 31.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H24NO2{M+H]+}298.1805, found 298.1806。

2 結(jié)果與討論

2.1 手性磷酸催化劑和反應(yīng)溶劑的篩選

催化劑催化化合物3a不對稱還原反應(yīng)條件如表1所示。不同催化劑結(jié)構(gòu)見Chart 2。

表1 催化劑和溶劑對收率和對映選擇性的影響

Chart 2

如表1所示,在No.1～5中,室溫條件下,以甲苯作為溶劑,用不同手性磷酸催化劑(PA1～PA5)催化反應(yīng)進行。發(fā)現(xiàn)H8-BINOL骨架的手性磷酸催化劑比BINOL骨架的催化劑對此反應(yīng)的催化效果好,其中,PA5的催化效果最好,產(chǎn)率及對映選擇性分別為93%和93%,初步猜測是由于9-菲取代的H8-BINOL骨架的手性磷酸與硼烷原位生成的手性磷酸硼催化劑,與底物結(jié)合形成的過渡態(tài)中間體的空間位阻最大,使硼烷進攻底物時只能從一面進攻,從而獲得高的立體選擇性,因此,選擇PA5作為此反應(yīng)的催化劑。隨后,本文又對反應(yīng)溶劑進行了篩選,發(fā)現(xiàn)以甲苯作為溶劑,催化效果最好,因此,選定甲苯作為反應(yīng)溶劑。在No.14～16中,進一步探究催化劑用量對該反應(yīng)的影響,產(chǎn)率和對映選擇性均有所下降。因此,確定催化劑用量為5%。

2.2 分子篩和溫度的影響

如表2所示,No.1～5中,在室溫條件下,加入3?分子篩,用量為5 mg時,反應(yīng)收率和對映選擇性均稍有提高。No.6～7中,對反應(yīng)溫度進行考察,降低溫度至0 ℃,反應(yīng)的對映選擇性和收率分別提高至96%和95%,同時,反應(yīng)時間增加;升高溫度至60 ℃,反應(yīng)收率和對映選擇性大幅下降,初步判斷是由于高溫條件對亞胺的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。因此,從經(jīng)濟角度和反應(yīng)結(jié)果兩方面考慮,選定反應(yīng)溫度0 ℃, 3?分子篩5 mg作為反應(yīng)條件。

表2 分子篩和溫度對收率和對映選擇性的影響

2.3 底物擴展

如Scheme1所示,使用PA5作為催化劑,頻哪醇硼烷作為還原劑,催化不同底物進行不對稱氫化反應(yīng)。其中,(Z)-2-((4-溴苯基)亞氨基)-2-苯乙酸甲酯(3e)的催化效果最好,產(chǎn)率為88%,對映選擇性達到92%; (Z)-2-((4-(叔丁基)苯基)亞氨基)-2-苯乙酸酯(3f)催化效果稍差一些,產(chǎn)率為83%,對映選擇性為78%;其他底物的催化反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映選擇性均高于80%。另外,更多的底物實用性范圍的考察還需要進一步的探索與研究。

2.4 催化劑重復(fù)使用性

對催化劑的重復(fù)使用性進行了考察。將反應(yīng)完成后的手性磷酸硼催化劑萃取,硅膠柱層析,酸洗之后得到產(chǎn)物。通過鑒定發(fā)現(xiàn),產(chǎn)物為手性磷酸,可以與頻哪醇硼烷結(jié)合再原位生成手性磷酸硼催化劑,進行催化反應(yīng)。

2.5 反應(yīng)機理

本文提出了一種可能的反應(yīng)機理(Scheme 2)：首先,H8-BINOL衍生的手性磷酸和頻哪醇硼烷結(jié)合,生成一種手性磷酸硼催化劑,該催化劑是一類雙功能催化劑,在催化劑中,硼的中心為路易斯酸來活化酮亞胺,P=O部分作為路易斯堿來提高頻哪醇硼烷的親和性。同時,未反應(yīng)的頻哪醇硼烷中的氫原子進攻已活化的亞胺,生成手性產(chǎn)物。

以9-菲取代的H8-BINOL骨架手性磷酸(PA5)為催化劑,在0 ℃、反應(yīng)時間36 h、3?分子篩5 mg、甲苯作溶劑、催化劑用量5%(以底物的物質(zhì)的量為基準(zhǔn))的條件下,實現(xiàn)了α-亞胺酯不對稱還原反應(yīng),以95%收率和96%對映選擇性得到了手性產(chǎn)物。該研究使用手性磷酸硼這一手性雙功能催化劑,高效的實現(xiàn)了α-亞胺酯的不對稱還原。反應(yīng)條件溫和且底物、催化劑、硼烷以及溶劑在內(nèi)的所有試劑都綠色經(jīng)濟、易于制備。未來可在本文的基礎(chǔ)上,對底物范圍進行進一步研究和探索。