轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感前列腺癌患者疼痛相關(guān)因素及其與預(yù)后的關(guān)系

康 曦 劉 方 趙 華 嚴(yán)海晨

江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院泌尿外科，江西萍鄉(xiāng) 337000

前列腺癌為男性泌尿系統(tǒng)臨床上一種常見(jiàn)的上皮性惡性腫瘤，以老年人為主要發(fā)病群體[1-2]。 本病初期多無(wú)典型癥狀，因此部分患者確診時(shí)病情已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，而錯(cuò)失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[3-4]。 前列腺癌的主要死亡誘因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，我國(guó)首次確診的前列腺癌中，約有60%以上屬于轉(zhuǎn)移性前列腺癌[5-6]。 目前此類(lèi)患者多采用去勢(shì)治療，多數(shù)患者在去勢(shì)治療初期均對(duì)治療敏感，然而在去勢(shì)治療后18～24 個(gè)月左右則對(duì)去勢(shì)治療產(chǎn)生抵抗性發(fā)展為發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。 一旦發(fā)展為CRPC 則尚無(wú)特效療法，多提示不良預(yù)后。在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感前列腺癌 （metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者中有部分患者出現(xiàn)疼痛癥狀，疼痛癥狀的發(fā)生多與患者的骨轉(zhuǎn)移以及病情進(jìn)展相關(guān)。 明確疼痛癥狀的相關(guān)因素、研究mCSPC 患者疼痛癥狀與預(yù)后的關(guān)系能夠?yàn)檠泳廋RPC的發(fā)生、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提供治療科學(xué)性思路與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2020 年1 月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的365 例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感前列腺癌患者，將其中有癌因性疼痛癥狀的127 例患者納入疼痛組，將另外238 例無(wú)疼痛癥狀的患者納入無(wú)痛組。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)前列腺癌臨床診治指南》有關(guān)前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者[7]；②接受去勢(shì)治療過(guò)程中血清睪酮水平維持在＜1.7 nmol/L水平的mCSPC 的患者； ③相關(guān)檢查資料及隨訪資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤的患者；②既往有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的患者；③疼痛感覺(jué)異常的患者；④CRPC 和（或）未轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者；⑤失訪的患者。

1.2 方法

根據(jù)患者在去勢(shì)治療過(guò)程中是否出現(xiàn)癌因性疼痛癥狀分組，將其中有癌因性疼痛癥狀的127 例患者納入疼痛組，將另外238 例無(wú)疼痛癥狀的患者納入無(wú)痛組。統(tǒng)計(jì)全部患者的一般資料：年齡、病程、體重指數(shù)（body mass Index，BMI）；臨床資料：病灶直徑、Gleason分級(jí)評(píng)分、血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平、淋巴結(jié)是否受累、是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、是否出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

Gleason 分級(jí)評(píng)分≥8 分為低分化或未分化即惡性程度較高[8]。 血清 PSA、ALP 檢測(cè)方法，采集全部患者清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，使用離心機(jī)按3000 r/min 的速度，離心半徑12.5 cm，處理10 min，取得血清后，按速率法檢測(cè)ALP 水平，按免疫酶聯(lián)吸附法檢測(cè)PSA 水平。 以骨掃描及胸腹部超聲、CT、MRI 等檢查明確患者骨轉(zhuǎn)移與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；符合偏態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用[M（P25，P75）]表示，組間比較采用 Wilcoxon Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)因素代入logistic 分析，以O(shè)R＞1 為危險(xiǎn)因素，OR＜1 為保護(hù)因素；隨訪統(tǒng)計(jì)兩組患者的無(wú)病情進(jìn)展生存時(shí)間PFS 與總生存時(shí)間，以研究結(jié)束或患者死亡為隨訪終點(diǎn)，生存時(shí)間采用Log Rank 分析；以患者隨訪終點(diǎn)時(shí)的生存或死亡狀態(tài)為預(yù)后結(jié)局，死亡為不良預(yù)后結(jié)局，使用Cox 回歸分析疼痛癥狀與患者預(yù)后結(jié)局的關(guān)系，以O(shè)R＞1 為危險(xiǎn)因素，OR＜1 為保護(hù)因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 mCSPC 患者發(fā)生疼痛的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，Gleason 分級(jí)評(píng)分、血清PSA水平、ALP 水平、淋巴結(jié)受累、骨轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目是mCSPC 患者疼痛發(fā)生的相關(guān)因素（P＜0.05）；兩組患者年齡、病程、BMI、病灶直徑、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 1）。

表1 兩組患者疼痛的單因素分析[n（%）]

2.2 mCSPC 患者發(fā)生疼痛的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行賦值（表2），納入logistic 分析。多因素分析結(jié)果顯示，Gleason 分級(jí)評(píng)分、血清 PSA 水平、ALP 水平、淋巴結(jié)受累、骨轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目為mCSPC 患者疼痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表 3）。

表2 賦值量表

表3 mCSPC 患者發(fā)生疼痛的多因素分析

2.3 兩組患者的生存函數(shù)分析

疼痛組隨訪時(shí)間為21.6～32.4 個(gè)月，無(wú)痛組隨訪時(shí)間為21.6～73.4 個(gè)月；疼痛組 PFS、OS 短于無(wú)痛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=525.040、529.810，P＜0.05）（表 4）。

表4 兩組患者的生存函數(shù)分析

2.4 mCSPC 患者疼痛與預(yù)后結(jié)局Cox 回歸分析

mCSPC 患者發(fā)生疼痛癥狀為病情進(jìn)展、 總生存時(shí)間縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表 5）。

表5 疼痛與預(yù)后結(jié)局Cox 回歸分析

3 討論

前列腺癌為男性泌尿系統(tǒng)中一種常見(jiàn)的惡性腫瘤。 流行病學(xué)研究顯示，前列腺癌的發(fā)病率存在有較大的地區(qū)差異，歐美為本病的高發(fā)國(guó)家[9-10]。 我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率雖較歐美國(guó)家偏低，但近年來(lái)的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)，亦引起臨床廣泛關(guān)注[11-12]。前列腺癌以中老年人為主要發(fā)病群體，其早期癥狀無(wú)典型性，易于前列腺炎、前列腺良性增生等病變混淆，因此部分患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，出現(xiàn)了不同程度的轉(zhuǎn)移，從而喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。 對(duì)于這部分患者臨床上主要采用去勢(shì)治療或聯(lián)合雄激素阻斷治療[13-14]。患者在去勢(shì)治療早期時(shí)多表現(xiàn)出敏感性，既可獲得一定療效。 然而mCSPC 患者在治療過(guò)程中的表現(xiàn)與預(yù)后效果亦不盡相同。 特別是在治療過(guò)程中出現(xiàn)疼痛癥狀時(shí)，不僅可給患者造成較大痛苦，甚至可能影響對(duì)治療的耐受度， 而中斷治療對(duì)預(yù)后造成不良影響。 因此明確mCSPC 患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素， 據(jù)此給予對(duì)應(yīng)干預(yù)能夠預(yù)防或減輕患者的疼痛癥狀，保障治療順利完成，為患者獲取理想預(yù)后奠定良好基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示，Gleason 評(píng)分為mCSPC 患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。 Gleason 評(píng)分為前列腺癌細(xì)胞分化程度的重要分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，患者對(duì)于去勢(shì)治療的敏感維持時(shí)間與前列腺癌細(xì)胞的分化度具有重要相關(guān)性。 分化度較低則提示患者惡性程度偏高，其病情進(jìn)展速度較快、病情程度亦較嚴(yán)重，更易誘發(fā)疼痛癥狀。 PSA 是反映前列腺癌腫瘤負(fù)荷量的重要血清標(biāo)志物，其在前列腺癌的診斷、療效評(píng)估與預(yù)后分析等諸多領(lǐng)域中均發(fā)揮著重要的參考作用。 本研究結(jié)果血清PSA≥65 μg/L 為mCSPC 患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。 ALP 是一種骨代謝相關(guān)的重要生化標(biāo)記物， 能夠量化性反應(yīng)前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度，而骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生則提示不良預(yù)后。 本研究結(jié)果顯示，ALP＞150 U/L 為 mCSPC 患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。 張軍等研究認(rèn)為通過(guò)控制前列腺癌原發(fā)病灶能夠緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛， 這一結(jié)論與本次研究結(jié)果可相互印證。 mCSPC 患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，主要轉(zhuǎn)移位置包括：脊柱與骨盆等中軸骨、四肢骨、淋巴結(jié)與內(nèi)臟等。 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移較為少見(jiàn)，而骨轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)受累則為較常見(jiàn)的情況。 出現(xiàn)轉(zhuǎn)移多提示不良預(yù)后，淋巴結(jié)受累可加快遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)程，而骨轉(zhuǎn)移則為疼痛發(fā)生的主要誘因。 本研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)受累、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目為mCSPC 患者發(fā)生疼痛的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；提示疼痛癥狀的發(fā)生提示mCSPC 患者可能出現(xiàn)淋巴結(jié)受累、骨轉(zhuǎn)移的情況，且其疼痛程度越嚴(yán)重則可能骨轉(zhuǎn)移灶越多，患者的預(yù)后質(zhì)量越差。 通過(guò)預(yù)后隨訪比較可知， 疼痛組PFS、OS 短于無(wú)痛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示疼痛癥狀的出現(xiàn)及其程度可為mCSPC 病情進(jìn)展與總生存時(shí)間提供重要參考。 經(jīng)Cox 回歸分析可知，mCSPC 患者發(fā)生疼痛癥狀為病情進(jìn)展、總生存時(shí)間縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；提示觀察mCSPC患者疼痛癥狀的發(fā)生及程度，能夠?yàn)閙CSPC 患者的分化程度、病情嚴(yán)重度、進(jìn)展速度及預(yù)后判斷提供重要參考，亦可據(jù)此給予及時(shí)治療，以延緩患者病情進(jìn)展、延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

綜上所述，疼痛癥狀為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感前列腺癌患者病情進(jìn)展、不良預(yù)后的重要標(biāo)志，臨床上通過(guò)觀察患者疼痛癥的發(fā)生與程度， 及時(shí)給予相應(yīng)檢查，據(jù)此給予相應(yīng)治療，以延緩患者病情進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。