不同放療劑量對(duì)晚期宮頸癌盆腹腔＜1 cm 的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)的臨床效果

章玲玲 劉雅雯 涂海燕 李 凌

江西省婦幼保健院腫瘤科，江西南昌 330006

宮頸癌為女性常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率居?jì)D女惡性生殖道腫瘤首位，嚴(yán)重威脅婦女生命安全[1-2]。 放射治療是晚期宮頸癌首選治療方式，對(duì)于＞1 cm 的陽(yáng)性淋巴結(jié)需予加量放療已達(dá)成共識(shí)，然而晚期宮頸癌患者治療前通過(guò)影像學(xué)檢查常能發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)短徑＜1 cm，包膜完整，無(wú)中央壞死的散在小淋巴結(jié)，對(duì)于這部分可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)給予多少放療劑量存在爭(zhēng)議，且國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少。 本研究隨機(jī)選取130 例盆腹腔存在可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)的晚期宮頸癌患者，通過(guò)給予不同放療劑量，觀察比較淋巴結(jié)的消退情況、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期療效，進(jìn)一步明確該部分淋巴結(jié)最佳放療劑量，以期指導(dǎo)臨床工作。

1 .資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2018 年12 月江西省婦幼保健院收治的130 例影像學(xué)（CT/MRI）顯示盆腹腔淋巴結(jié)最大短徑＜1 cm 的晚期宮頸癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為 A 組（65 例）與 B 組（65 例）。A 組患者，年齡 34～84 歲，中位年齡 53 歲；腫瘤類型：鱗癌 59 例，腺癌 6 例；腫瘤分期：Ⅱb 期 23 例，Ⅲa 期5 例，Ⅲb 期 37 例。 B 組患者，年齡 34～74 歲，中位年齡 52 歲；腫瘤類型：鱗癌 57 例，腺癌 7 例，腺鱗癌1 例；腫瘤 分期：Ⅱb 期 25 例，Ⅲa 期 3 例，Ⅲb 期37例。 兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為宮頸癌并符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2009 年臨床分期診斷為ⅡB～ⅣA 期的初治患者[3]；②影像學(xué)（CT/MRI）顯示盆腹腔淋巴結(jié)腫大但最大短徑均＜1 cm；③卡氏評(píng)分≥70 分；④患者及家屬簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者； ②既往有盆腹腔手術(shù)史或放療史；③合并胃腸道或膀胱基礎(chǔ)性疾病；④合并血液系統(tǒng)或嚴(yán)重內(nèi)科基礎(chǔ)疾?。虎萦芯裣到y(tǒng)疾??；⑥妊娠哺乳婦女；⑦依從性差，不能配合研究者。

陽(yáng)性淋巴結(jié)影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)： ①CT/MRI 檢查單個(gè)腫大淋巴結(jié)短徑≥1 cm；②淋巴結(jié)中心液化壞死且伴有環(huán)形強(qiáng)化者；③淋巴結(jié)成簇出現(xiàn)或相互融合；④正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT） 標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standard iptake value，SUV）≥2.5[4-6]。

可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)陽(yáng)性淋巴結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究規(guī)定散在淋巴結(jié)最大短徑＜1 cm，包膜完整，無(wú)中央壞死為可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)。

1.2 方法

兩組患者均采用仰臥位，使用頭枕、腳墊和真空墊固體體位。 行CT 模擬定位，掃描上界為T10，下界為外陰口，每5 mm 一層。 根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（Radiaton Therapy Oncology Group，RTOG）關(guān)于根治性宮頸癌靶區(qū)勾畫共識(shí)指南勾畫靶區(qū)[7]，本研究中腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為盆腹腔淋巴結(jié)短徑＜1 cm 的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)。 臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）范圍：子宮、宮頸、宮旁、陰道中上段及陰道旁間隙約0.5 cm、盆腔淋巴引流區(qū)或同時(shí)勾畫腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)（如出現(xiàn)髂總或腹膜后淋巴結(jié)腫大時(shí)）。 如果為ⅢA 期患者則還需勾畫全陰道及腹股溝淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）：CTV 外擴(kuò)上下左右后方0.6 cm，前方1 cm。

A 組CTV 處方劑量 45 Gy/25f，淋巴引流區(qū)域＜1 cm 的可疑陽(yáng)性淋巴GTV 給予處方劑量55 Gy/25 f；B 組 CTV 處方劑量 45 Gy/25 f， 淋巴引流區(qū)域＜1 cm的可疑陽(yáng)性淋巴GTV 給予處方劑量60 Gy/25 f。所有患者完成外照射后均行腔內(nèi)后裝治療，總放射治療劑量為A 點(diǎn)劑量85 Gy 以上。兩組患者均接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療，每周40 mg/m2。

治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、生化，記錄急性反應(yīng)和腫瘤的消退情況。 完成治療后，患者每三個(gè)月定期復(fù)查,復(fù)查項(xiàng)目包括專科檢查、盆腹腔CT/MRI、胸部正側(cè)X 線片、TCT 及陰道鏡等。對(duì)患者定期電話隨訪，記錄生存情況。 隨訪截止于2021 年3 月， 隨訪時(shí)間27～53 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間 44 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[8]評(píng)估療效。 完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病變完全消失，療效維持＞4 周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大直徑×最大垂直橫徑縮小＞50%，病灶未增大及出現(xiàn)新的病灶，療效維持＞4 周；穩(wěn)定（stable disease，SD）： 腫瘤病灶最大直徑×最大垂直橫徑縮小≤50%，未出現(xiàn)新的病灶，療效維持＞4 周；進(jìn)展（progressive disease，PD）： 腫瘤病灶最大直徑×最大垂直橫徑＞25%，或出現(xiàn)新病灶。 總有效率=（CR+PR） 例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ②根據(jù)RTOG[9]急性及晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估正常組織的放療不良反應(yīng)。③統(tǒng)計(jì)兩組患者3 年生存率、野內(nèi)復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

兩組患者放療完成時(shí)及放療完成3 個(gè)月后的CR率、PR 率、SD 率及總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 1～2）。

表1 兩組患者放療完成時(shí)療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者近期及晚期放射性不良反應(yīng)的比較

B 組的近期放射性不良反應(yīng)（Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性腸炎、Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性膀胱炎及Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制）發(fā)生率高于 A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 B 組的遠(yuǎn)期放射性不良反應(yīng)（Ⅰ～Ⅱ級(jí)晚期放射性腸炎）發(fā)生率高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)（表3～4）。

表3 兩組患者近期放射性不良反應(yīng)的比較[n（%）]

表4 兩組患者遠(yuǎn)期放射性不良反應(yīng)的比較[n（%）]

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較

兩組患者的3 年生存率、野內(nèi)復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 5）。

表5 兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較[n（%）]

3 討論

宮頸癌早期常無(wú)明顯癥狀， 多數(shù)就診即為晚期，盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，且是預(yù)后不佳的重要危險(xiǎn)因素[10-11]?？刂坪昧馨徒Y(jié)的病灶，使其得到有效治療，可提高局部控制率從而提高宮頸癌的療效。目前診斷晚期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要采用影像學(xué)診斷（PET-CT/MRI/CT），短徑≥1 cm 淋巴結(jié)診斷為陽(yáng)性淋巴結(jié)，CT 及MRI 對(duì)淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確率約65%～80%[12-13]，然而對(duì)直徑在0.5～1 cm 已有癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的不能很好分辨[14]。黃葉才等[15]研究顯示，術(shù)后病理陽(yáng)性的21 枚淋巴結(jié)中，短徑＜10 mm 的淋巴結(jié)有17枚（80.95%），故以短徑≥10 mm 的淋巴結(jié)進(jìn)行照射，將有80.95%陽(yáng)性小淋巴結(jié)接受不足量照射， 提示宮頸癌靶區(qū)設(shè)計(jì)時(shí)，對(duì)＜1 cm 的淋巴結(jié)，不能用現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)治療， 研究提出在宮頸癌放射治療中有必要對(duì)高度懷疑惡性的小淋巴結(jié)以根治劑量照射，但并沒(méi)有臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。國(guó)外Song[16]等研究結(jié)果顯示＜1 cm 淋巴結(jié)給予45Gy-50Gy 的預(yù)防劑量，盆腔治療失敗率低， 患者5 年總生存率及無(wú)瘤生存率高，該研究為回顧性研究，認(rèn)為即使淋巴結(jié)有鏡下微轉(zhuǎn)移預(yù)防照射劑量即可， 不同化療及放療方案等偏倚因素可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （Nation Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南對(duì)于中晚期宮頸癌的放療推薦盆腔外照射劑量為 45～50 Gy，1.8～2 Gy/f，陽(yáng)性淋巴結(jié)至少額外加量10～15 Gy，淋巴結(jié)加量可提高患者生存率[17]。 然而指南里對(duì)未達(dá)陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)的放療劑量尚無(wú)共識(shí)，對(duì)不同淋巴結(jié)大小的放療劑量沒(méi)有具體推薦，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，對(duì)這部分可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)的合適放療劑量臨床上存在爭(zhēng)議，值得進(jìn)一步探討。

對(duì)于＜1 cm 未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)，如果作為亞臨床病灶，僅僅給予預(yù)防劑量照射（45～50 Gy）有可能難以保證該部分淋巴結(jié)接受足量的照射從而導(dǎo)致殘留，增加復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。 本研究選擇50 Gy 以上放療劑量，A 組患者可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)給予55 Gy，B 組患者淋巴結(jié)給予60 Gy，兩組均采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可同步增加淋巴結(jié)放療劑量并減少周邊危及器官不良反應(yīng)[18]，結(jié)果顯示，兩組患者放療完成時(shí)的CR 率、PR率及總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 個(gè)月后繼續(xù)復(fù)查， 淋巴結(jié)大部分消失，A 組2 例殘留，B組1 例殘留。晚期宮頸癌的盆腔淋巴結(jié)腫大可能部分存在炎癥反應(yīng)，放療后的殘留淋巴結(jié)也可能是放療導(dǎo)致的大量纖維組織、壞死物及增生的肉芽組織，完成放療后建議繼續(xù)觀察，半年后如淋巴結(jié)增大趨勢(shì)可考慮手術(shù)切除。淋巴結(jié)的大小是影響預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，淋巴結(jié)越大，腫瘤中央血供越差，乏氧細(xì)胞比例越大，腫瘤的放射敏感性越低，越容易殘留，從而導(dǎo)致不良預(yù)后， 未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)體積較小，對(duì)放射治療敏感性相對(duì)更高[15，19-20]。 兩組患者 3 年生存率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示提高放療劑量并未明顯提高生存率。 本研究提示，55 Gy 的放療劑量治療可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)的近期療效及遠(yuǎn)期療效均較好。不良反應(yīng)方面，本研究結(jié)果顯示，B 組患者近期發(fā)生Ⅰ~Ⅱ級(jí)放射性腸炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制及晚期放射性腸炎發(fā)生率高于A 組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），給予55 Gy 的放療劑量，患者的放射性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性相對(duì)較高，患者可較好地耐受。本研究有待增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步佐證近期及遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，55 Gy 的照射劑量治療晚期宮頸癌淋巴結(jié)＜1 cm 的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)的近期療效及遠(yuǎn)期療效較好，可提高患者生存質(zhì)量，該治療方案或可成為宮頸癌可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)放射治療的選擇。但在研究中也發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題：首先，與宮頸鱗癌比較，宮頸腺癌、腺鱗癌對(duì)放射治療的敏感性相對(duì)較差，是否需要提高淋巴結(jié)放療劑量；其次，預(yù)防照射劑量（45~50 Gy）是否也可較好控制部分放療敏感的可疑陽(yáng)性淋巴結(jié)，如何根據(jù)放療敏感性相關(guān)因數(shù)選擇最佳放療劑量及根據(jù)不同淋巴結(jié)大小選擇不同放療劑量，都值得進(jìn)一步的研究探討。