吲哚布芬與阿司匹林治療急性腦梗死的比較研究

陳 琳 陳 嵐 張永成 曾憲晶

1.井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西吉安 343000；2.井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，江西吉安 343000

缺血性腦血管病是指由腦血管缺血導(dǎo)致的該供血區(qū)局灶性腦功能障礙，并可伴有神經(jīng)功能癥狀及體征的一類疾病。 隨著生活方式的改變，腦血管疾病目前己經(jīng)成為中國致死、致殘的主要疾病之一，其中缺血性腦卒中約占腦血管疾病的70%[1]， 在中國每年約有194 萬人死于卒中， 由于患者需終生服藥治療，已成為中國疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[2]。

目前對(duì)于非心源性栓塞的急性缺血性腦血管疾病，主要以靜脈溶栓、動(dòng)脈取栓、抗血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)等方式為主，阿司匹林作為抗血小板聚集的代表性藥物之一，其效果得到臨床廣泛認(rèn)可，但隨著長期用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，其不良反應(yīng)亦逐漸受到臨床醫(yī)師更多的關(guān)注[3]。 吲哚布芬作為一種與阿司匹林作用相似的抗血小板藥物， 在停藥后24 h 即可逆性恢復(fù)血小板功能，不影響前列環(huán)素的產(chǎn)生，消化道不良反應(yīng)更輕，出血事件發(fā)生率更少[4-6]。 此外，吲哚布芬抗凝、舒張血管、抑制單核細(xì)胞組織因子等多種作用也被逐步發(fā)掘[7]。近年來吲哚布芬被廣泛應(yīng)用至臨床，本研究通過比較吲哚布芬與阿司匹林在治療急性腦梗死的有效性及安全性，為吲哚布芬的臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月至10 月井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的60 例腦梗死作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（30 例）及對(duì)照組（30 例）。 試驗(yàn)組中，男 17 例，女 13 例；年齡 45～75歲，平均（66.15±5.04）歲；病程 1～3 d，平均?。?.22±0.54）d。 對(duì)照組中，男16 例，女 14 例；年齡 45～75 歲，平均（64.76±5.47）歲；病程 1～3 d，平均病程（1.21±0.51）天。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①《內(nèi)科學(xué)》第8 版[7]關(guān)于腦梗死診斷者；②經(jīng)CT或MRI 證實(shí)為急性缺血性腦血管病者； ③未行溶栓治療者；④意識(shí)清醒，病情穩(wěn)定，無嚴(yán)重認(rèn)知障礙者；⑤患者本人或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①腦卒中伴有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等功能異常者；②參加該研究前7 d 接受抗血小板凝聚藥物治療患者；③患有血液系統(tǒng)疾病或伴有消化道潰瘍、近期有出血情況發(fā)生者； ④伴有精神異?；蛘J(rèn)知功障礙，無法交流者。

1.4 方法

兩組患者入院后均參照《中國腦血管病防治指南》（2014 版）[8]中腦卒中二級(jí)預(yù)防治療方案指導(dǎo)用藥，并積極控制基礎(chǔ)疾病。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以100 mg阿司匹林腸溶片（拜耳制藥，生產(chǎn)批號(hào)：J201721，100 mg）睡前口服；試驗(yàn)組予200 mg 吲哚布芬片（中美華東制藥，生產(chǎn)批號(hào)：2020491A，0.2 g），2 次/d。

兩組均治療3 個(gè)月后行療效評(píng)估。

1.5 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①療效評(píng)價(jià)參照《中國急性缺血性腦卒中診指南》[9]中制定的評(píng)分美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of health stroke scale，NIHSS ）差值為療效評(píng)估依據(jù)，總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ②空腹采血檢測(cè)血小板聚集率，包括二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）及花生四烯酸 （arachidonic acid，AA）。 ③神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分：使用NIHSS 量表進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分[10]，評(píng)分為0～42 分， 評(píng)分值越低表示神經(jīng)功能恢復(fù)程度越好。④安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：隨訪患者出院時(shí)至出院后第3 個(gè)月，詢問并記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，包括消化道癥狀、消化道出血、鼻腔出血、牙齦出血、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

試驗(yàn)組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血小板聚集率的比較

兩組患者治療前血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后血小板聚集率ADP、AA 低于本組治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療前后血小板聚集率的比較（%，）

表2 兩組患者治療前后血小板聚集率的比較（%，）

組別 ADP AA試驗(yàn)組（n=30）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=30）治療前治療后t 值P 值80.62±8.12 61.02±5.16 5.846＜0.05 29.82±3.12 21.12±2.38 4.520＜0.05 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值81.04±7.96 70.24±7.14 8.570＜0.05 0.728＞0.05 10.790＜0.05 30.01±3.08 26.22±2.42 11.935＜0.05 0.251＞0.05 4.512＜0.05

2.3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較

兩組患者治療前NIHSS 評(píng)分比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后NIHSS 評(píng)分低于本組治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較（分，）

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較（分，）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值試驗(yàn)組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值16.04±2.80 15.86±2.78 1.402＞0.05 9.67±1.92 12.23±2.04 4.521＜0.05 10.072 3.330＜0.05＜0.05

2.4 兩組患者安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)事件發(fā)生率的比較

試驗(yàn)組患者發(fā)生安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)事件為16 例（53.3%），低于對(duì)照組的 22 例（73.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.163，P＜0.05）。

3 討論

腦梗死是臨床常見的致死和致殘率較高的疾病之一，其發(fā)病機(jī)制與血小板異?；罨⒀鲃?dòng)力學(xué)改變、血管壁病變等因素病密切相關(guān)，其中血小板激活是其惡化的重要因素，抗血小板聚集是其重要且不可或缺的部分，臨床多以抗血小板聚集為治療原則和目的，抑制血小板的活化對(duì)預(yù)后康復(fù)具有重要意義。 血小板在聚集的同時(shí)， 由于血小板膜上存在糖蛋白受體，在與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)形成的血栓相結(jié)合后會(huì)再次誘發(fā)聚集反應(yīng)，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活[11]，進(jìn)一步加劇血栓形成，因此，抑制血小板的激活對(duì)本病防治的十分重要。

有研究[12]認(rèn)為血小板激活主要通過以下三種途徑。 ①與ADP 的釋放有關(guān)；②與AA 的環(huán)加氧酶代謝產(chǎn)物血栓烷素A2 生成有關(guān)；③激活血小板活化因子途徑：在激活后誘使血小板聚集，血小板活化因子與活化的白細(xì)胞黏附時(shí)， 不僅刺激了血栓烷素A2 生成，還加強(qiáng)了血小板和內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，使血栓形成更牢固[13]。 研究顯示[14-15]，抗血小板聚集是治療腦梗死的關(guān)鍵步驟，血小板聚集率檢測(cè)不僅反映了血小板的黏附特性，還是反映血小板活化和血栓形成的重要指標(biāo)，并可預(yù)測(cè)病情發(fā)展情況，是抗血小板治療效果的可靠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。 通過監(jiān)測(cè)ADP、AA 變化，可以反映血小板聚集情況。

近幾年吲哚布芬臨床應(yīng)用逐步推廣，吲哚布芬作為抗血小板聚集的強(qiáng)效新藥，能抑制血小板的黏附、聚集和活化，預(yù)防血栓形成，可逆性抑制環(huán)氧化酶1（cyclooxygenase-1，Cox-1） 而降低血栓烷素 A2 生成，并誘導(dǎo)前列環(huán)素的合成釋放發(fā)揮抗血小板的作用[16]。此外，吲哚布芬尚能拮抗血小板聚集活化劑，選擇性的作用于循環(huán)的血小板，抑制ADP、血小板活化因子、腎上腺素、花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集[17]，阻滯血小板活化。 吲哚布芬不影響前列環(huán)素的產(chǎn)生，消化道反應(yīng)及出血事件發(fā)生率更少，抗血小板聚集效果及安全性要優(yōu)于阿司匹林，并可改善血栓性疾病的藥物抵抗。 美國胸科醫(yī)師學(xué)院研究報(bào)道，吲哚布芬是有效的Cox-1 抑制劑，無論是生化有效性還是臨床有效性方面都有與標(biāo)準(zhǔn)用量的阿司匹林具有可比性，單次口服200 mg，2 h 對(duì) TXA2 生成抑制可達(dá) 95%以上[18]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后血小板聚集率低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示相比于阿司匹林，吲哚布芬具有更好的抗血小板聚集效果。一項(xiàng)關(guān)于吲哚布芬預(yù)防心腦血管事件的meta 分析結(jié)果[19]表明：吲哚布芬可以作為一線藥物阿司匹林和華法林的有效替代用藥，而且安全性更高，尤其對(duì)于那些不能耐受阿司匹林（如合并消化道潰瘍患者）或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，更具有臨床使用價(jià)值，系統(tǒng)總結(jié)了吲哚布芬替代治療的優(yōu)勢(shì)和安全性。 本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組比較，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示吲哚部分有更好的安全性及有效性。 這一研究結(jié)果與劉怡等[3，20]報(bào)道基本保持一致，證實(shí)吲哚布芬治療的優(yōu)越性。

綜上所述，吲哚布芬對(duì)急性腦梗死治療作用是肯定的，相比較于阿司匹林，可獲取較為滿意的抗血小板聚集療效，且安全性更高，由于樣本量較少，仍需更多的數(shù)據(jù)來佐證結(jié)論。