大黃浸泡液聯(lián)合吲哚美辛栓預防ERCP 術后胰腺炎的前瞻性、隨機對照研究

付云輝 龔 敏 李 興 韓 明 賴麗霞

江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西萍鄉(xiāng) 337000

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是臨床診斷和治療膽道及胰腺疾病的一種重要手段，已在臨床廣泛應用。但隨著ERCP 操作量的增加，術后難以避免發(fā)生多種并發(fā)癥，危及患者健康及生命安全[1]。胰腺炎（prevention of pancreatitis，PEP） 是 ERCP 常見的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)生與機械損傷、造影劑、炎癥反應、熱損傷等相關，且十二腸乳頭痙攣、膽道球囊擴張、反復插管同樣會誘發(fā)PEP[2-3]。 以往臨床多采用藥物、內(nèi)鏡技術兩種方式預防PEP，但內(nèi)鏡技術費用昂貴，且存在支架移位、需擇期取出支架等問題，臨床應用受到限制。 非甾體類抗炎藥 （吲哚美辛栓） 作為臨床目前常用預防PEP 藥物，其主要通過抑制環(huán)氧合酶合成，達到減輕炎癥反應的效果[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，生大黃可抑制胰酶分泌，具有廣譜抗菌性，可阻止血液中炎癥細胞因子合成、釋放，在改善微循環(huán)、預防PEP 中具有重要作用[5]。吲哚美辛栓與生大黃作用機制不同，臨床對于二者聯(lián)合用藥能否進一步降低PEP 發(fā)生風險仍缺乏探究。 鑒于此，本研究探討大黃浸泡液聯(lián)合吲哚美辛栓在預防PEP 中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2021 年1 月于江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的行ERCP 術患者160 例作為研究對象， 采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，各80 例。 對照組中，男 47 例，女 33 例；年齡 42～71 歲，平均（52.63±3.12）歲；疾病類型：膽總管結石 66 例，膽總管下段炎癥狹窄11 例，膽管癌3 例。 研究組中，男49 例，女 31 例；年齡 44～72 歲，平均（52.98±3.26）歲；疾病類型： 膽總管結石64 例， 膽總管下段炎癥狹窄13 例，膽管癌3 例。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者對本研究知情且同意。 納入標準：①術前檢查血清淀粉酶在正常范圍（35～135 U/L）者；②年齡 18～90 周歲者；③符合ERCP 手術指征（經(jīng)診斷為膽總管結石、膽總管狹窄、膽管癌等疾病）者。 排除標準：①對造影劑及本研究所用藥物過敏者； ②心肝腎等功能嚴重衰竭者；③急性胰腺炎者；④精神疾病者；⑤膽道感染嚴重者。

1.2 方法

兩組患者均予以常規(guī)治療，術前禁食時間＞6 h，術前30 min 靜脈注射東莨菪堿（江蘇朗歐藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20180912，國藥準字：H32022136，規(guī)格1 ml:0.3 mg）0.3 mg。 在此基礎上，對照組給予吲哚美辛栓（成都第一制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20180726，國藥準字：H51024019，規(guī)格50 mg）治療，術前30 min將50 mg 吲哚美辛栓插入直腸距肛門口2～3 cm 處。研究組在常規(guī)治療、吲哚美辛栓治療基礎上采取大黃浸泡液（50 g 生大黃在 100 ml 開水中浸泡 10 min），術后 24 h 內(nèi)禁食，術后 4～6 h 服用大黃浸泡液，3 h/次，直至患者通便為止。兩組患者均禁止使用生長抑素或其他抑制胰腺分泌的藥物。

兩組均治療24 h。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者腹痛程度、實驗室檢查指標、康復效果及PEP 發(fā)生率。 ①腹痛程度：采用數(shù)字評分法[6]評估患者腹痛程度，用0～10 分表示疼痛程度，分為無痛（0 分）、輕度疼痛（1～3 分）、中度疼痛（4～6 分）、重度疼痛（7～10 分），分數(shù)越高則腹痛程度越重。 ②實驗室檢查指標：于治療前（術前）、治療后（術后24 h）抽取患者3 ml 空腹靜脈血，3000 r/min 離心 10 min，離心半徑為10 cm，分離血清，行肝功能檢查測定谷丙轉(zhuǎn)氨酸（alanine aminotransferase，ALT）、血清總膽紅素（total bilirubin，TBil）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定 C-反應蛋白（C-reaction before，CRP），采用速率法測定血清淀粉酶（amylase，AMS）水平。③康復效果：記錄兩組肛門通氣、通便、惡心嘔吐消失及住院時間。④PEP 及高淀粉酶血癥發(fā)生率： 以出現(xiàn)腹部疼痛逐漸加重、 腹部壓痛等癥狀且持續(xù)24 h 以上、AMS 水平≥正常值 3 倍為 PEP， 其中 AMS 正常值在 25～125 U/L 之間；以術后AMS 水平升高且數(shù)值高于正常值上限，但患者無腹痛為高淀粉酶血癥，記錄兩組患者術后PEP 及高淀粉酶血癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用 t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腹痛程度的比較

研究組腹痛程度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者腹痛程度的比較[n（%）]

2.2 兩組患者實驗室指標的比較

治療前，兩組患者 ALT、TBil、CRP、AMS 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組患者ALT、TBil、AMS 水平高于本組治療前，CRP 水平低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 治療后，研究組ALT、TBil、CRP、AMS 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者實驗室指標的比較（）

表2 兩組患者實驗室指標的比較（）

組別 ALT（U/L） TBil（μmol/L） CRP（μg/L） AMS（U/L）對照組（n=80）治療前治療后t 值P 值研究組（n=80）治療前治療后t 值P 值41.86±2.52 62.51±5.34 31.280 0.000 21.76±2.38 36.57±3.84 29.321 0.000 5.48±1.17 4.32±0.81 7.291 0.000 66.74±31.57 210.23±25.69 31.532 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值41.37±2.49 49.75±4.38 14.877 0.000 1.237 0.218 16.525 0.000 21.82±2.47 28.16±3.59 13.013 0.000 0.157 0.876 14.309 0.000 5.63±1.20 2.97±0.61 17.674 0.000 0.801 0.425 11.908 0.000 65.49±30.86 120.40±15.17 14.282 0.000 0.253 0.800 26.931 0.000

2.3 兩組患者康復效果的比較

研究組肛門通氣、通便、惡心嘔吐消失及住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者康復效果的比較（）

表3 兩組患者康復效果的比較（）

組別 肛門通氣時間（h）通便時間（h）惡心嘔吐消失時間（h）住院時間（d）對照組（n=80）研究組（n=80）t 值P 值17.89±5.46 10.22±4.71 9.514 0.000 19.45±5.87 10.56±4.78 10.504 0.000 21.74±5.96 15.88±4.59 6.978 0.000 7.92±2.33 5.48±2.10 6.958 0.000

2.4 兩組患者PEP 及高淀粉酶血癥發(fā)生率的比較

研究組PEP 及高淀粉酶血癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表 4）。

表4 兩組患者PEP 及高淀粉酶血癥發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

隨著微創(chuàng)技術不斷發(fā)展，ERCP 憑借創(chuàng)傷小、不良反應少、恢復快等優(yōu)勢，已成為臨床診治膽胰疾病的首選方式。 但術中易因插管失敗、反復插管導致括約肌、十二指腸乳頭出現(xiàn)不同程度的損傷，進而使胰管內(nèi)壓升高，形成PEP[7-8]。 臨床以PEP 發(fā)病機制為據(jù)，將預防PEP 藥物分類如下：抑制胰酶分泌（生長素）、抑制炎癥反應（非甾體類抗炎藥）、解除Oddi 括約肌痙攣（鈣離子拮抗劑）[9-11]。

目前，臨床預防PEP 藥物較多，但不同藥物療效不同、預后效果不同，臨床尚無統(tǒng)一用藥方案。本研究結果顯示， 研究組腹痛程度輕于對照組、ALT、TBil、CRP、AMS 水平、PEP 及高淀粉酶血癥發(fā)生率低于對照組，肛門通氣、通便、惡心嘔吐消失及住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 提示大黃浸泡液與吲哚美辛栓聯(lián)合用藥在預防PEP、抑制機體炎癥反應、避免損傷肝功能、促進臨床癥狀恢復中具有較高應用價值。 吲哚美辛栓屬非甾體類抗炎藥，能夠通過抑制環(huán)氧酶和磷脂酶A2 表達， 控制炎癥反應，有效預防PEP，緩解腹痛等癥狀[12-13]。 生大黃以大黃素、大黃酸等為主要成分，具有下淤血、蕩滌胃腸、清熱解毒之效，常用于治療消化道疾病、急性胰腺炎[14-15]。ERCP 術具有一定創(chuàng)傷性， 易導致患者機體合成、釋放出大量CRP 等血清炎癥因子，加重機體炎癥反應，進而增加PEP 發(fā)生風險[16-17]。 生大黃能夠最大限度減輕ERCP 術對機體的創(chuàng)傷，抑制機體釋放炎癥細胞因子及自由基，改善炎癥反應，且與具有抑制炎癥級聯(lián)反應的吲哚美辛栓聯(lián)合應用，可發(fā)揮協(xié)同作用，進一步控制炎癥反應， 降低CRP 水平， 預防PEP 發(fā)生。PEP 的發(fā)生不僅與炎癥因子有關，也與胰酶激活、Oddi 括約肌痙攣等相關[18]。 生大黃能夠抑制胰蛋白酶、脂肪酶、AMS，阻止消化酶積聚，下調(diào)細胞因子的級聯(lián)反應，保護胰腺細胞免受損傷，并具有一定松弛Oddi括約肌功能作用， 多個作用機制共同發(fā)揮預防PEP的作用，最大限度改善預后效果，保證患者生命安全。肝臟是行ERCP 術患者極易受損的器官，術后常因胰腺水腫引發(fā)膽管梗阻，對肝功能造成不同程度程度損傷。 ALT、TBil 是臨床判斷肝功能是否受損的重要指標，ALT 主要存在于肝臟細胞中， 是急性肝細胞損害的敏感標志； 肝臟對TBil 的代謝起著重要作用，TBil可準確反映肝功能受損程度[19-22]。生大黃屬中藥，對機體副作用較小，行ERCP 術后服用生大黃所制的大黃浸泡液，可抑制與細胞損傷相關聯(lián)的一氧化氮合酶的表達，保護和減輕ERCP 術對肝臟功能的損傷。另外，采用生大黃所制的大黃浸泡液能夠刺激胃腸道蠕動，降低腹內(nèi)壓，在緩解腹痛的同時，利于縮短排便時間，促進胃腸排空，保護腸道屏障功能。

綜上所述，大黃浸泡液聯(lián)合吲哚美辛栓應用于行ERCP 術患者中效果良好， 可積極控制炎癥反應，降低AMS 水平，保護肝功能，預防PEP 的發(fā)生，促進機體各功能盡快恢復。