逐漸停用瑞芬太尼對(duì)全憑靜脈麻醉婦科腹腔鏡術(shù)后患者疼痛和痛覺過敏的影響▲

于 洋 徐佳雯 嚴(yán)厚福 劉孝國 魏 棟 畢彩嬌 李 萍 孫建良

(1 北京航天總醫(yī)院麻醉科，北京市 100076，電子郵箱：xianxianyuci@yeah.net；2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院麻醉科，杭州市 310006)

痛覺過敏是指因機(jī)體的痛閾值降低，對(duì)傷害性刺激產(chǎn)生過強(qiáng)的傷害性反應(yīng)，或?qū)Ψ莻π源碳ぎa(chǎn)生傷害性反應(yīng)。有研究顯示，痛覺過敏存在性別差異，女性對(duì)于大多數(shù)類型的傷害性刺激比男性更敏感[1-2]。腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，為婦科手術(shù)的常用術(shù)式。瑞芬太尼是一種高脂溶性的超短效μ型阿片受體激動(dòng)劑，具有起效迅速、半衰期短、無蓄積的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。然而，瑞芬太尼導(dǎo)致的痛覺過敏尤其嚴(yán)重[3-4]，這給患者術(shù)后疼痛管理增加困難，不利于患者術(shù)后快速康復(fù)。目前，臨床上常通過聯(lián)合應(yīng)用其他藥物來預(yù)防瑞芬太尼引起的痛覺過敏，包括氯胺酮、右美托咪定、氟比洛芬酯、納洛酮等[5-8]，但聯(lián)合用藥會(huì)增加藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Comelon等[9]研究表明，在健康志愿者中緩慢停用瑞芬太尼可以預(yù)防痛覺過敏。因此，本研究選擇在全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)治療的婦科患者作為研究對(duì)象，觀察逐漸停用瑞芬太尼對(duì)患者術(shù)后疼痛和痛覺過敏的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年2月至2019年11月期間在北京航天總醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院因婦科疾病擇期行全憑靜脈麻醉下腹腔鏡手術(shù)(包括卵巢囊腫切除術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)、輸卵管切除術(shù))的95例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)；年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能減退或亢進(jìn)、胃十二指腸潰瘍、肝功能不全、腎功能不全者；對(duì)瑞芬太尼過敏或有使用禁忌證者；神經(jīng)精神障礙、藥物和酒精濫用史者；術(shù)前使用鎮(zhèn)痛藥物者；手術(shù)時(shí)間>3 h、術(shù)中出血量>15 mL/kg、更改手術(shù)方式、術(shù)中發(fā)生藥物過敏的患者；體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為逐步停用瑞芬太尼組(A組)48例和立即停用瑞芬太尼組(B組)47例。兩組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)術(shù)式、手術(shù)時(shí)長、麻醉蘇醒時(shí)間、氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間及手術(shù)過程中丙泊酚用量等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意(2017倫理審批文件第117-01號(hào))，并獲得患者及家屬知情同意。

表1 兩組患者一般情況的比較

1.2 麻醉誘導(dǎo)與維持方法 兩組患者均采用全憑靜脈麻醉。術(shù)前常規(guī)禁食6 h、禁飲2 h以上，進(jìn)入手術(shù)室后建立上肢靜脈通路，輸入乳酸鈉林格液(5 mL/kg)，監(jiān)測脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、心率、血壓、心電圖和呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)，二氧化碳?xì)飧箟毫Ψ秶S持在12～14 mmHg。所有患者給予靜脈注射咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)，批號(hào)：MD210301)0.04 mg/kg、丙泊酚(北京費(fèi)森尤斯卡比公司，批號(hào)：10PK7764)2 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號(hào)：11A05211)0.3 μg/kg、羅庫溴銨(N.V.Organon,批號(hào)：U003995)0.6 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，維持PETCO2在35～45 mmHg之間。術(shù)中持續(xù)輸注丙泊酚[0.1～0.2 mg/(kg·min)]、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號(hào)：10A07071)[0.1～0.2 μg/(kg·min)]進(jìn)行麻醉維持，術(shù)中維持腦電雙頻指數(shù)在45～55之間，根據(jù)腦電雙頻指數(shù)調(diào)節(jié)丙泊酚、瑞芬太尼輸注速度，間斷給予肌松藥。當(dāng)血壓低于基礎(chǔ)值20%時(shí)快速輸液擴(kuò)容，必要時(shí)給予靜脈注射去氧腎上腺素100 μg/次或麻黃堿5 mg/次；當(dāng)心率低于50次/min時(shí)，給予靜脈注射阿托品0.3～0.5 mg/次。

1.3 瑞芬太尼停用方法 (1)A組：手術(shù)結(jié)束時(shí)立即停止輸注丙泊酚，繼續(xù)輸注瑞芬太尼，但將瑞芬太尼的劑量降至0.1 μg/(kg·min)，之后每5 min下調(diào)術(shù)畢時(shí)劑量的1/4，即0.1 μg/(kg·min)→0.075 μg/(kg·min)→0.05 μg/(kg·min)→0.025 μg/(kg·min)，20 min后完全停止。(2)B組：手術(shù)結(jié)束時(shí)立即停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼。

1.4 麻醉蘇醒及恢復(fù)室治療 患者達(dá)到以下條件即可拔除氣管導(dǎo)管：患者清醒并可完成指令動(dòng)作、恢復(fù)自主呼吸、潮氣量≥6 mL/kg，且吸入空氣的狀態(tài)下SpO2≥95%。拔管后連接自控鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛泵方案：生理鹽水稀釋50 μg舒芬太尼，共100 mL，負(fù)荷劑量5 mL，背景輸注2 mL/h，單次注射0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min。所有患者完成氣管導(dǎo)管拔管及完全停用瑞芬太尼后轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室。進(jìn)入麻醉恢復(fù)室后立即采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評(píng)分進(jìn)行疼痛評(píng)估[10]，0分為無痛，10分為不可忍受的劇烈疼痛，當(dāng)疼痛VAS評(píng)分≥4分時(shí)給予靜脈注射舒芬太尼0.04 μg/kg進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，給藥10 min后可重新評(píng)估，直至疼痛VAS評(píng)分≤3分。在恢復(fù)室觀察至少1 h，患者蘇醒評(píng)分(Steward評(píng)分)>4分后轉(zhuǎn)出，回到普通病房。

1.5 觀察指標(biāo) (1)記錄兩組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)類型和手術(shù)時(shí)長、麻醉蘇醒時(shí)間(手術(shù)結(jié)束至呼喚睜眼的時(shí)間)及拔管時(shí)間(手術(shù)結(jié)束至拔除氣管導(dǎo)管的時(shí)間)、手術(shù)過程中丙泊酚用量。(2)記錄兩組患者術(shù)后6 h和24 h的疼痛VAS評(píng)分。(3)記錄兩組患者術(shù)前1 d與術(shù)后6 h、24 h的機(jī)械性痛閾值，計(jì)算術(shù)后6 h、24 h與術(shù)前1 d的機(jī)械性痛閾差值。采用電子Von Frey纖維絲測痛儀測定患者機(jī)械性痛閾值，選取放置腹腔鏡鏡頭孔旁開5 cm作為測量部位。(4)記錄兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)呼吸抑制、寒戰(zhàn)及惡心嘔吐發(fā)生情況。記錄兩組患者術(shù)后首次使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛(指補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，不計(jì)入術(shù)后鎮(zhèn)痛泵量)的時(shí)間及24 h使用總量(包括補(bǔ)救鎮(zhèn)痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后疼痛情況的比較 A組患者術(shù)后6 h的疼痛VAS評(píng)分低于B組(P<0.05)；術(shù)后24 h兩組疼痛VAS評(píng)分均低于術(shù)后6 h(均P<0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后疼痛VAS評(píng)分的比較(x±s，分)

2.2 兩組患者手術(shù)前后機(jī)械性痛閾值變化情況的比較 兩組術(shù)前1 d痛閾值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而A組術(shù)后6 h痛閾值降低幅度小于B組(P<0.05)；但兩組術(shù)后24 h痛閾值降低幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后機(jī)械性痛閾值變化情況的比較(x±s,g)

2.3 兩組術(shù)后舒芬太尼使用情況的比較 A組首次使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛的時(shí)間晚于B組，且術(shù)后24 h舒芬太尼使用總量少于B組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)后舒芬太尼使用情況的比較(x±s)

2.4 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩者患者術(shù)后24 h呼吸抑制、寒戰(zhàn)及惡心嘔吐發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

有研究表明，持續(xù)輸注瑞芬太尼引起痛覺過敏的發(fā)生率最高可達(dá)41.8%。痛覺過敏不僅降低患者的舒適度和滿意度，而且增加了鎮(zhèn)痛藥物特別是阿片類藥物的使用量，由此還可能導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的發(fā)生[11]。痛覺過敏的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，目前的研究認(rèn)為其可能與受體、離子通道、信號(hào)通路、細(xì)胞因子等多種因素有關(guān)[12]。有研究顯示，逐漸停用瑞芬太尼可預(yù)防瑞芬太尼引起的痛覺過敏[9,13]。因此，改變?nèi)鸱姨岬耐Ｋ幏绞?，為解決瑞芬太尼引起的痛覺過敏提供了新的思路。

本研究中，A組在術(shù)后6 h時(shí)的疼痛VAS評(píng)分低于B組；與術(shù)前1 d相比，A組、B組在術(shù)后6 h時(shí)的機(jī)械性痛閾值均降低，但A組的降低幅度小于B組；A組首次使用舒芬太尼補(bǔ)救時(shí)間晚于B組，且舒芬太尼使用總量少于B組(均P<0.05)。以上結(jié)果均提示逐漸停用瑞芬太尼可能對(duì)痛覺過敏有一定的緩解作用，因此，患者術(shù)后早期疼痛程度減輕，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥使用量減少。有研究顯示，瑞芬太尼突然停藥可誘發(fā)脊髓背角C-纖維突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)，而后者長時(shí)程增強(qiáng)可導(dǎo)致中樞敏化，放大疼痛信號(hào)，而逐漸停藥則不能誘發(fā)脊髓背角C-纖維突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)[14-15]，這可能是逐漸停用瑞芬太尼可預(yù)防痛覺過敏的機(jī)制。本研究中，雖然A組瑞芬太尼停藥時(shí)間長，但其呼吸抑制、寒戰(zhàn)和惡心嘔吐等術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率與B組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，這提示逐漸停用瑞芬太尼的方案并不增加患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，較為安全。

本研究采用Von Frey纖維絲測痛儀測量痛閾值，這是目前臨床上較為常用的檢測術(shù)后痛覺過敏的手段[16]。有研究顯示，丙泊酚可能通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，下調(diào)外周傷害性感受神經(jīng)末端瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1及瞬時(shí)受體電位通道A1受體的敏感性，因而丙泊酚對(duì)瑞芬太尼引起的痛覺過敏可能有預(yù)防作用[17]。因此，本研究使用丙泊酚全憑靜脈麻醉以減少其他藥物特別是吸入麻醉藥對(duì)術(shù)后痛覺過敏評(píng)估的影響。雖然已有研究證實(shí)了逐漸停用瑞芬太尼能夠減少術(shù)后疼痛，但減藥過程需要120 min[18]，不符合加速康復(fù)外科的原則。因此，本研究在Comelon等[9]方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良后制定減藥方案。此外，本研究只納入婦科腹腔鏡手術(shù)時(shí)間<3 h的病例，而瑞芬太尼給藥時(shí)間長或總劑量大，痛覺過敏持續(xù)時(shí)間和疼痛強(qiáng)度可能不同，因此，對(duì)于婦科腹腔鏡手術(shù)時(shí)間>3 h的患者，瑞芬太尼逐漸停藥的效果仍有待更進(jìn)一步的研究。

綜上所述，相較于手術(shù)結(jié)束時(shí)立即停用瑞芬太尼，逐漸停用瑞芬太尼的方法對(duì)全憑靜脈復(fù)合全麻腹腔鏡手術(shù)婦科患者的痛覺過敏有一定的緩解作用，可更好地減輕患者術(shù)后早期疼痛程度，延遲術(shù)后首次使用鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間并減少其用量。該方法簡單易行，不額外增加藥物和醫(yī)療費(fèi)用，避免了聯(lián)合應(yīng)用其他預(yù)防痛覺過敏藥物的相關(guān)并發(fā)癥和副作用的發(fā)生，為節(jié)儉和優(yōu)化阿片類藥物的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。