基于雙模態(tài)MRI影像組學術(shù)前預測浸潤性乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

徐 敏，馬宜傳，張書海，王祥芝，湯曉敏，楊 麗，劉 浩，謝宗玉

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在女性惡性腫瘤中一直高居首位；在我國，乳腺癌死亡率高居女性惡性腫瘤致死率的第2位[1]。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(axillary lymph node metastasis，ALNM)不僅是乳腺癌預后的重要影響因素之一，而且與病人的手術(shù)方案制定有密切聯(lián)系[2]。因此，術(shù)前準確判斷乳腺癌病人有無ALNM具有重要臨床意義。然而，目前常用的方式均為有創(chuàng)方式，包括腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)和前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)(sentinel lymph node dissection，SLND)，這些方式可能具有一定的并發(fā)癥風險，如神經(jīng)和血管損傷、感染、血腫等[3-4]。由于MRI的無創(chuàng)性、無電離輻射、多序列成像、高軟組織分辨率等優(yōu)勢，其在術(shù)前無創(chuàng)評估ALNM中具有巨大的應用潛力。然而既往研究[5-6]顯示單一的MRI序列在評估ALNM中的能力有限。影像組學可以將數(shù)字醫(yī)學圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘的數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，提取特征，并利用這些特征來直觀、定量地描述病灶的生物學特點，全面評估腫瘤的異質(zhì)性，從而提高診斷、預后和預測準確性，近年來被廣泛應用于輔助疾病診斷、預測腫瘤病人的治療療效、預后等方面[7]。因此，本文旨在將一種基于雙模態(tài)MRI的影像組學用于術(shù)前預測浸潤性乳腺癌ALNM，以協(xié)助乳腺癌病人治療方式的制定，改善病人預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2018年11月至2020年11月期間，經(jīng)手術(shù)病理證實的209例浸潤性乳腺癌病人。納入標準：(1)經(jīng)病理證實為浸潤性乳腺癌，且明確ALNM情況；(2)病人在腫瘤切除或活檢前均行MRI檢查。排除標準：(1)臨床病理資料或MRI檢查資料不完整；(2)圖像質(zhì)量差無法完成有效圖像分割。最終納入168例浸潤性乳腺癌病人進行回顧性分析研究，64例有ALNM(ALN+)，104例無ALNM(ALN-)；病人均為女性，年齡23～68(48.67 ± 9.12)歲。

1.2 設備與掃描參數(shù) 采用Philips Achieva 3.0 T磁共振及SENSE 7通道矩陣乳腺專用線圈；主要序列及掃描參數(shù)如下：橫斷位T1WI序列(TR 400 ms，TE 10 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 350×350，矩陣216×194，激勵次數(shù)2，F(xiàn)A 90°)；橫斷位T2WI_SPAIR序列(TR 5 000 ms，TE 60 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 350×350，矩陣260×274，激勵次數(shù)1，F(xiàn)A 90°)；動態(tài)增強掃描(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)序列(TI 90 ms，TR 4.8 ms，TE 2.4 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 350×350，矩陣252×339，激勵次數(shù)1，F(xiàn)A 10°)，第1次掃描即預掃后注射釓對比劑(Gd-DTPA，0.2 mmol/kg，2 mL/s)，接著注射20 mL 0.9%氯化鈉溶液(1.5 mL/s)，完成注射同時開始連續(xù)無間斷掃描5次，每次掃描時間60 s，總共6期。

1.3 影像組學分析

1.3.1 圖像分割 將所有病人的圖像導入醫(yī)準-達爾文科研平臺(http://www.yizhun-ai.com)。分別在T2WI和DCE兩個序列圖像上，采用手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的方式進行圖像分割，在T2WI序列圖像上選取腫瘤最大層面進行勾畫，DCE上，根據(jù)時間-信號強度(TIC)曲線選取最高峰值信號的期相進行勾畫，避開血管和壞死(見圖1、2)。所有圖像均由2名有豐富經(jīng)驗的影像醫(yī)師共同進行勾畫分割圖像。根據(jù)分割圖像后提取的組學特征采用相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)進行組間一致性分析。

1.3.2 特征提取、選擇與模型構(gòu)建 T2WI和DCE兩個序列圖像ROI各提取出939個特征，包括一階特征、形狀特征、紋理特征及小波特征，共1 878個影像組學特征，隨機將病人按8∶2分為訓練組(n=134)和驗證組(n=34)。在訓練組中，運用最小最大值歸一化將每一維度特征線性拉伸至(0，1)之間，再使用Select K best、最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO )回歸算法及迭代篩選特征對這些高維組學特征中進行降維，篩選出與浸潤性乳腺ALNM高度相關(guān)的影像組學特征。利用logistic回歸構(gòu)建浸潤性乳腺癌ALNM的影像組學預測模型，分別為T2WI、DCE和T2WI聯(lián)合DCE預測模型。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析每個模型在訓練組和驗證組中的表現(xiàn)，通過曲線下面積(area under curve，AUC)評價模型的預測效能，以最優(yōu)模型生成影像組學列線圖(nomogram)，使預測模型能更直觀，有效地應用于臨床。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗和χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 各組病人臨床資料的比較 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組病人的腫瘤長徑大于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P<0.01)，年齡和病理分級差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；年齡、腫瘤長徑及病理分級在訓練組和驗證組病人之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 不同組間臨床病理資料的比較

2.2 特征提取、選擇和預測模型構(gòu)建 MRI圖像中提取的影像組學特征共1 878個。用最小最大值歸一化、Select K best和LASSO回歸算法及迭代篩選特征進行特征篩選，篩選出與浸潤性乳腺癌ALNM相關(guān)的影像組學特征：T2WI序列4個特征(1個一階特征、1個形狀特征、1個紋理和1個小波特征)；DCE-MRI序列4個特征(1個形狀特征、1個紋理特征和2個小波特征)；T2WI聯(lián)合DCE序列5個特征(1個一階特、1個形狀特征、1個紋理特征和2個小波特征)。運用logistic回歸構(gòu)建的T2WI、DCE和T2WI聯(lián)合DCE影像組學預測模型在訓練組中的AUC和95%CI分別為0.75(0.63，0.88)、0.75(0.63，0.86)、0.80(0.68，0.92)；在驗證組中分別為0.75(0.51，1.00)、0.73(0.44，0.99)、0.79(0.58，1.00)；T2WI聯(lián)合DCE的AUC在訓練組及驗證組中均最高，高于單獨T2WI和單獨DCE預測模型，T2WI聯(lián)合DCE預測模型在預測浸潤性乳腺癌ALNM中預測效能最佳(見圖3)。依據(jù)最優(yōu)模型生成列線圖(見圖4)，該列線圖可以實現(xiàn)浸潤性乳腺癌病人發(fā)生ALNM的個體化預測，計算出的數(shù)值越高，病人發(fā)生ALNM的可能性越高。

3 討論

乳腺癌病人在治療前獲得ALNM狀態(tài)，對臨床分期、治療方案選擇和預后評估至關(guān)重要[8]。乳腺MR現(xiàn)雖已廣泛用于術(shù)前評估乳腺癌病人的ALNM狀態(tài)，但乳腺表面線圈區(qū)域大小和腋窩空氣界面的磁敏感偽影均限制了MRI對腋窩淋巴結(jié)的直接評估，而且單一序列圖像的評估效能有一定局限性[9]。影像組學將影像圖像資料數(shù)據(jù)化并深度挖掘、分析，可以顯示出肉眼難以識別的腫瘤組織解剖學的微小變化，從而達到精準診斷[10]。目前，影像組學方法已被報道用于肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測[11-13]，然而對乳腺癌術(shù)前ALNM的預測尚屬于初步探索階段。因此，本研究聚焦于在MR圖像上分割乳腺癌原發(fā)病灶提取影像組學特征預測ALNM狀態(tài)。

本研究中ALNM組64例，無ALNM組104例，2組臨床病理資料的病灶長徑差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.01)，與既往研究[14-15]結(jié)果一致；目前，病理分級與ALNM狀態(tài)的關(guān)系仍有很多爭論，本研究中病理分級與ALNM狀態(tài)的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與CHAI等[16]研究結(jié)果一致，而與LIU等[17]研究結(jié)果不一致，這可能與樣本中組織學分型及浸潤性乳腺癌的臨床分期有關(guān)系。本研究臨床資料在訓練組和驗證組間差異無統(tǒng)計學意義，這也反映了本研究隨機分組的合理性。

logistic回歸簡便易行，一般用于二分類預測模型構(gòu)建，也可用于多分類預測模型，是目前影像組學研究中較為常用的建模方法[18]，故本研究使用logistics回歸基于T2WI、DCE-MRI提取的高度相關(guān)的影像組學特征，構(gòu)建T2WI、DCE和T2WI聯(lián)合DCE三個影像組學預測模型。T2WI加權(quán)圖像可較好地反映正常組織結(jié)構(gòu)和病灶形態(tài)，可以更準確地顯示乳腺腫塊。本研究中T2WI 影像組學預測模型的AUC(訓練組0.75、驗證組0.75)，對ALNM具有一定的預測效能，但低于TAN等[4](訓練組0.880、驗證組0.819)利用T2WI序列的放射組學特征預測ALNM中的研究(n=329)，這可能與本研究的樣本量較少有關(guān)。DCE-MRI通過評價腫瘤的形態(tài)和血流動力學是診斷乳腺癌的有效手段，該方法能夠提供高時間分辨率、高空間分辨率和高信噪比的圖像。DCE-MRI有多期掃描期相，而目前選取特定的期相提取病灶特征能提供最好的預測效能還沒有共識。本研究中DCE影像組學預測模型在訓練組的AUC(0.75)低于LIU等[19]應用從原發(fā)腫瘤第一強化期提取的放射學特征預測前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，AUC值為0.806，該研究與本研究選取ROI方式相同，均選取最高強化峰值信號圖像勾畫ROI；然而也有研究[20]采用第二期圖像進行勾畫ROI，而AUC(0.86)高于上述研究，因此關(guān)于DCE-MRI圖像勾畫ROI的最佳期相選擇有待于更多的研究來證實。本研究以T2WI聯(lián)合DCE作為最優(yōu)模型建立影像組學列線圖，訓練組AUC為0.80，驗證組為0.79，在預測ALNM方面體現(xiàn)了較好的預測價值；MAO等[21]基于對比度增強光譜乳腺X線攝影建立影像組學列線圖預測乳腺癌ALNM，驗證組AUC為0.79；QIU等[22]使用了基于超聲成像提取的21個紋理特征來預測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，驗證組的AUC為0.759。本研究中,基于雙模態(tài)MRI影像組學特征構(gòu)建的列線圖顯示相當或更好的性能，并且可在術(shù)前通過無創(chuàng)方式獲得，在預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有可接受的價值。

本研究的不足之處：(1)本研究為樣本量尚小的回顧性研究，可能存在不可避免的選擇性偏倚，且為單中心實驗，后續(xù)仍需大樣本、多中心的實驗進一步驗證。(2)本研究只分析了腫瘤圖像的最大層面，特征提取不算全面；(3)放射科醫(yī)師手工勾畫乳腺癌病灶的ROI輪廓，主觀經(jīng)驗影響較大。(4)本研究因DWI圖像空間分辨率較低未納入研究，旨在未來優(yōu)化圖像質(zhì)量后，將DWI納入研究。

綜上，基于T2WI和DCE-MRI提取原發(fā)病灶的影像組學特征對浸潤性乳腺癌ALNM具有較好的預測效能，可更好地協(xié)助臨床、指導治療。