不同預(yù)處理方式聯(lián)合超聲監(jiān)測下清宮術(shù)治療外生型CSP的療效及安全性

王建爽 張海靜 王雪松 文穎 周子敬

剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是一種特殊類型的異位妊娠，指孕囊未能正常種植于子宮腔內(nèi)，而異位著床于前次剖宮產(chǎn)術(shù)子宮切口瘢痕位置。子宮切口瘢痕處肌層菲薄、血流豐富，隨著孕囊的生長發(fā)育，引起絨毛粘連、胎盤植入，可導(dǎo)致大出血、子宮破裂等嚴重后果[1]。CSP大多預(yù)后兇險，一經(jīng)確診，應(yīng)盡早終止妊娠并清除孕囊，不建議選擇期待治療[2]。CSP的治療方法繁多，主要治療目標為預(yù)防大出血和保留子宮[3-4]。CSP可分為兩種類型，一種是孕囊朝宮腔宮頸內(nèi)生長，絨毛植入較淺的內(nèi)生型；一種是外生型，孕囊朝外肌層方向生長，絨毛植入較深，甚至可入侵膀胱壁，大出血、子宮破裂的發(fā)生風(fēng)險高于內(nèi)生型[5]。一旦明確CSP診斷與分型，應(yīng)依照不同分型選取不同的治療方案，以減少出血量和并發(fā)癥，可使患者更大獲益。本研究以外生型CSP為研究對象，回顧性對比分析超聲監(jiān)測下清宮術(shù)聯(lián)合不同預(yù)處理方法治療外生型CSP的效果。

資料與方法

一、研究對象

收集2012年1月至2016年12月我院婦產(chǎn)科收治的76例外生型CSP患者。納入標準：（1）既往有剖宮產(chǎn)病史；（2）有停經(jīng)史，伴陰道流血或下腹部隱痛；（3）血β人絨毛膜促性腺激素（betahuman chorionic gonadotrophin，β-HCG）濃度明顯升高；（4）超聲提示CSP為絨毛植入子宮瘢痕處深肌層，孕囊朝膀胱及腹腔生長的外生型；（5）生命體征穩(wěn)定，無子宮破裂，無腹腔出血；（6）無重要臟器嚴重疾患和惡性腫瘤；（7）患者均簽署知情同意書。排除標準：（1）內(nèi)生型CSP、其他類型的異位妊娠、正常宮內(nèi)同時妊娠；（2）自發(fā)性流產(chǎn)；（3）接受過相關(guān)治療；（4）凝血功能異常，感染和免疫疾病；（5）對所用藥物有過敏史；（6）病例資料不完整。

二、超聲診斷及分型標準

超聲診斷標準[6]：宮腔、宮頸內(nèi)無孕囊，病灶位于峽部；孕囊或包塊位于膀胱與子宮前壁之間或剖宮產(chǎn)瘢痕處，孕囊與膀胱子宮肌層變薄，矢狀面可見子宮前壁中斷；彩超成像發(fā)現(xiàn)孕囊周邊豐富環(huán)狀血流信號，脈沖多普勒顯示高速、低阻動脈血流圖；附件區(qū)未探及包塊。參照Vial等[7]分型標準，孕囊向?qū)m頸部或?qū)m腔內(nèi)生長為內(nèi)生型；孕囊朝外肌層方向生長，甚至可入侵膀胱壁為外生型。

三、分組

76例外生型CSP患者按照治療方法分為MTX組[囊液抽吸+甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）孕囊內(nèi)注射+米非司酮口服+超聲監(jiān)測下清宮術(shù)]、UAE組[MTX灌注+子宮動脈栓塞（uterine artery embolization，UAE）+米非司酮口服+超聲監(jiān)測下清宮術(shù)]。

兩組患者在年齡、距末次剖宮產(chǎn)時間、停經(jīng)時間、瘢痕處子宮肌層厚度、病灶直徑和血β-HCG濃度等術(shù)前一般臨床資料比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組一般臨床資料比較

四、手術(shù)方法

MTX組患者膀胱排空后，取截石位，5%碘酒消毒鋪巾。超聲引導(dǎo)下采用16G一次性采卵針沿陰道穹窿宮頸薄弱部位穿刺，達到胚囊后沿胚芽部位抽吸囊液，吸凈后向孕囊內(nèi)注入MTX注射液（輝瑞制藥有限公司，美國）50 mg/m2。

UAE組患者常規(guī)消毒、局麻起效后，采用seldinger 技術(shù)選取右股動脈穿刺，導(dǎo)絲指引下將4F Cobra2導(dǎo)管插入左髂內(nèi)動脈后行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），明確子宮開口位置后，將導(dǎo)管置入子宮動脈主干。每側(cè)子宮動脈注入MTX 30 mg，再使用明膠海綿顆粒（直徑710 μm）對子宮動脈進行栓塞。雙側(cè)栓塞成功（主干顯影而分支不顯影為栓塞成功[8]）后撤出導(dǎo)管及鞘，壓迫止血和加壓包扎，術(shù)后肢體常規(guī)制動 4～6 h。

兩組患者經(jīng)以上處理后，口服米非司酮（湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，中國）50 mg/d，連續(xù)服用2～3 d，以促進宮頸軟化。UAE組栓塞后3 d清宮；MTX組注入MTX后7 d復(fù)查血β-HCG濃度水平及孕囊周邊血供，如血β-HCG濃度成倍下降，或超聲提示孕囊周邊血流明顯減弱者，行超聲監(jiān)測下清宮術(shù)。

五、觀察指標

（一）臨床治療指標

包括臨床治愈率、術(shù)中出血量、中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)比例、β-HCG恢復(fù)（定義為β-HCG血清水平降至100 U/L以下）時間、術(shù)后陰道流血時間、住院日數(shù)以及住院費用。治療3 d后，血β-HCG水平持續(xù)下降，7 d下降≥ 20%，超聲檢查顯示子宮下段異?；芈暶黠@減小，未見子宮內(nèi)出血及月經(jīng)異常，臨床指標明顯緩解，為臨床治愈[9]；治療后孕囊未見縮小，血β-HCG降低不明顯，甚至出現(xiàn)陰道流血增加、腹痛加重以及需行強化治療（開腹手術(shù)），為治療失敗。β-HCG恢復(fù)時間定義為β-HCG血清水平降至100 U/L以下時間。

（二）術(shù)后隨訪

包括月經(jīng)恢復(fù)時間、術(shù)后3個月輸卵管通暢率、術(shù)后2年再妊娠率、術(shù)后3年CSP 復(fù)發(fā)率。對比劑注入后均勻彌散，輸卵管完全顯現(xiàn)，為輸卵管通暢；對比劑注入后彌散范圍小而不均勻，輸卵管顯影尚可，走形迂曲，為輸卵管通而不暢；對比劑注入時阻力大并存在明顯反流，無彌散，輸卵管顯影不清，為輸卵管阻塞[10]。

（三）術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥

包括發(fā)熱（＞ 38℃）、白細胞下降（＜ 3.5×109/L）、下腹疼痛、惡心嘔吐、肝腎功能受損等。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料用（x±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率法處理。P＜ 0.05認為數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組臨床治療指標比較

UAE組臨床治愈率、β-HCG恢復(fù)時間、住院費用高于MTX組（P＜ 0.05），術(shù)中出血量、中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)率、陰道流血時間、住院日數(shù)低于MTX組（P＜ 0.05）。見表 2。

表2 兩組臨床治療指標比較

二、兩組術(shù)后隨訪情況比較

UAE組月經(jīng)恢復(fù)時間長于MTX組（P＜ 0.05），但術(shù)后3個月輸卵管通暢率、術(shù)后2年再妊娠率、術(shù)后3年CSP復(fù)發(fā)率比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組術(shù)后隨訪情況比較[n（%）]

三、兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥比較

兩組患者術(shù)后發(fā)熱、白細胞下降、下腹疼痛、 惡心嘔吐發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），均未發(fā)生肝腎功能受損等嚴重并發(fā)癥。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥比較[n（%）]

討 論

CSP早期癥狀不典型，常與早孕等相混淆，一旦確診為CSP，應(yīng)盡快終止妊娠，選擇藥物和/或手術(shù)治療。CSP病因不明，可能機制為子宮剖宮產(chǎn)術(shù)后切口愈合不良，引起子宮疤痕處與子宮內(nèi)膜之間發(fā)生微小腔隙，再次妊娠時，孕囊會在該腔隙內(nèi)中植入和生長，瘢痕肌層和纖維組織包繞胎囊，使胎囊與子宮腔隔離。治療方案也存在爭議，一般認為單一方法的療效欠佳，不良反應(yīng)較多，應(yīng)根據(jù)患者β-HCG值、孕囊大小、孕囊位置及血供、妊娠并發(fā)癥，并結(jié)合患者意愿及醫(yī)療條件，采用聯(lián)合方案治療。

清宮術(shù)操作簡便，費用低廉、患者恢復(fù)快，可直接清除孕囊，超聲監(jiān)測下可清晰顯示孕囊著床部位，準確測量子宮膜層與胎囊的距離，指導(dǎo)藥物和手術(shù)的精準治療[11-12]。但由于CSP患者剖宮產(chǎn)瘢痕處肌層薄弱，盲目清宮治療易引起大出血及子宮破裂，僅適用于孕周較短的內(nèi)生型CSP患者。而對于向外肌層、向膀胱壁生長的外生型CSP，在行清宮術(shù)前多使用藥物、UAE等方法進行預(yù)治療，以降低術(shù)中大出血風(fēng)險和提高療效[2,13]。

藥物對CSP的治療作用主要是阻斷滋養(yǎng)細胞增生，有效破壞絨毛，使胚胎發(fā)育停止和壞死并逐漸吸收。目前常用藥物包括MTX、米非司酮等。MTX為抗葉酸代謝類藥物，對滋養(yǎng)細胞高度敏感，能夠特異性選擇作用于增殖細胞，抑制胚胎生長發(fā)育[14]。米非司酮是具有終止妊娠作用和抗孕酮作用的一種甾體類激素，不僅能有效殺死胚胎，同時還能與內(nèi)源性孕酮競爭性結(jié)合，使絨毛和蛻膜變性，加速黃體萎縮和胚胎死亡，但對于其臨床療效尚存在爭議[15]。MTX孕囊內(nèi)注射配合囊液抽吸，再給予米非司酮，孕囊局部藥物濃度增加，能夠使藥物更有效地作用于胚胎和滋養(yǎng)層細胞，降低胚胎對子宮內(nèi)膜的黏附力，與全身用藥相比，可顯著增強殺胚效果[16]，并減輕MTX對患者的毒性作用。臨床實踐中陰道超聲與腹部超聲相比應(yīng)用更為廣泛，源于其顯像更清晰，有利于監(jiān)測較短針頭藥物注入，能夠減小對孕囊周圍組織的損傷，此外超聲影像對殺胚藥物注入成功的改變敏感，表現(xiàn)為胎心動變慢和孕囊實質(zhì)回聲增強、清晰度下降[17]。

UAE是指選擇性雙側(cè)子宮動脈置管后，再使用明膠海綿顆粒等對子宮動脈進行栓塞以阻斷子宮血流的方法。UAE術(shù)中使用MTX，可以發(fā)揮MTX對滋養(yǎng)細胞的抑制作用和對絨毛的破壞作用，促使妊娠組織壞死脫落，有助于后續(xù)清宮術(shù)對病灶的清除[18-19]。本研究中，兩組臨床治療指標比較，UAE組除住院費用外均優(yōu)于UAE組。有研究發(fā)現(xiàn)，囊液抽吸聯(lián)合MTX孕囊注射聯(lián)合清宮術(shù)治療 CSP的療效可靠，但β-HCG恢復(fù)時間較長[20]；而UAE、MTX灌注聯(lián)合清宮術(shù)是國際公認的CSP治療方法[21]，一般栓塞后盡早手術(shù)為佳，可免子宮血供形成側(cè)支循環(huán)。目前臨床常用的UAE治療方案包括UAE +超聲監(jiān)測下清宮術(shù)和MTX灌注+ UAE +超聲監(jiān)測下清宮術(shù)，單純UAE +清宮術(shù)治療外生型CSP易有絨毛組織殘存；而UAE、MTX灌注聯(lián)合清宮術(shù)能夠有效抑制胚胎生長發(fā)育，有利于清宮術(shù)（dilatation & curettage，D & C）后殘留絨毛的清除，但對胃腸道、肝腎、血液系統(tǒng)均有不良影響。有研究表明，UAE 或子宮動脈化療栓塞術(shù)（uterine artery chemotherapy embolization，UACE）對內(nèi)生型CSP治療效果無顯著差異，可能原因為內(nèi)生型孕囊未侵入肌層，妊娠物較易清除，少有絨毛殘留；而對于外生型CSP，UACE在減少陰道出血、β-HCG恢復(fù)時間、二次治療等方面均優(yōu)于UAE[22]。有學(xué)者認為UAE會臨時性阻斷動脈血流，減少卵巢灌注，從而影響患者子宮內(nèi)膜的修復(fù)和未來的生育能力[23]。目前大多數(shù)意見認為UAE較為安全：明膠海綿顆粒栓塞劑注入子宮動脈后，2～3周開始可被逐漸降解吸收，子宮動脈4周內(nèi)可復(fù)通，理論上不存在因栓塞導(dǎo)致卵巢功能受損而影響生育功能[24-26]，另外栓塞后血流會通過交通支向卵巢恢復(fù)灌注，能夠保留盆腔臟器的側(cè)支血供，不會影響患者的遠期生育功能[27]。有研究[28]認為，卵巢被誤栓是導(dǎo)致卵巢功能受損的主要原因，因此除了術(shù)前進行指征評估外，操作時還要注意遠期生育能力的保護。

綜上所述，與囊液抽吸+ MTX孕囊內(nèi)注射+米非司酮口服+超聲監(jiān)測下清宮術(shù)相比，MTX灌注+ UAE +米非司酮口服+超聲監(jiān)測下清宮術(shù)治療外生型CSP的效果更為顯著，且對患者遠期生育能力無明顯影響。