非瓣膜性心房顫動(dòng)病人華法林抗凝依從性的影響因素及其與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度的相關(guān)性

王三剛，陳亞垚，彭 浩，王小革，汪銀銀，熊李陽，姚 陳

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)即心臟電系統(tǒng)障礙導(dǎo)致心房呈現(xiàn)無效收縮及無序激動(dòng)的房性節(jié)律，是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常[1]。缺血性腦卒中是心房顫動(dòng)最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計(jì)，我國心房顫動(dòng)患病率為0.77%，后期并發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生率可達(dá)5%，且在非瓣膜性心房顫動(dòng)(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)病人中其年發(fā)生率是非心房顫動(dòng)病人的3～5倍[2]。對(duì)NVAF病人的腦卒中二級(jí)預(yù)防，抗凝強(qiáng)度國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)監(jiān)測(cè)下口服以華法林為代表的抗凝藥物具有可觀療效，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可有效降低60%～70%[3-4]。但在抗凝治療的實(shí)際運(yùn)用中，由于華法林的治療窗局限、服用劑量的個(gè)體化差異、藥食物間的交叉反應(yīng)、頻繁的INR復(fù)查、臨床抗凝治療的應(yīng)用不足、病人對(duì)抗凝必要性的認(rèn)知欠缺等不確定因素的存在，我國NVAF病人華法林抗凝的總體治療率及用藥依從性并不高，極大地增加了NVAF病人罹患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且與之相關(guān)的腦卒中嚴(yán)重程度及其復(fù)發(fā)率亦受影響[5-6]。本研究探討NVAF病人華法林抗凝依從性的影響因素及與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以期為臨床NVAF病人華法林抗凝治療依從性的改善以及安全有效性管理提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2019年1月于安徽省滁州市第一人民醫(yī)院接受華法林抗凝治療的119例NVAF病人的資料，所有病人隨訪時(shí)間均為2年。其中男68例，女51例，年齡41～83(59.87±11.64)歲。

1.2 納入、排除、剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《2017 ACC非瓣膜病房顫患者圍手術(shù)期抗凝管理決策的專家共識(shí)》[7]中關(guān)于NVAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)心電圖及超聲檢查確診為NVAF者；②并發(fā)缺血性腦卒中的病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]；③經(jīng)心房顫動(dòng)血栓發(fā)生危險(xiǎn)度評(píng)分系統(tǒng)[congestive heart failure，hypertension，age≥75(doubled)，diabetes，stroke(doubled)，vascular disease，age 65～74，and sex category(female)，CHA2DS2-VASc，其中男性評(píng)分≥2分，女性評(píng)分≥3分提示存在腦卒中風(fēng)險(xiǎn)]及心房顫動(dòng)出血評(píng)分系統(tǒng)(hypertension，abnormal renal and liver function，stroke，bleeding，labile INRs，elderly，drugs or alcohol，HAS-BLED，評(píng)分≥3分提示存在高危出血風(fēng)險(xiǎn))評(píng)估滿足華法林抗凝指證者[9-10]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴其他如瓣膜病、血栓栓塞性疾病等需要華法林治療的疾病；妊娠期或哺乳期婦女；有出血病史者；伴其他嚴(yán)重并發(fā)癥或重要臟器病變者；伴精神或意識(shí)障礙，溝通交流困難者；近3個(gè)月已加入其他研究或已接受其他抗凝治療者。

1.2.3 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 各種原因?qū)е码S訪過程中失聯(lián)者，本研究有4例男性、5例女性病人在隨訪過程中出現(xiàn)電話無人接聽或是空號(hào)的情況，隨訪實(shí)際有效病例數(shù)110例。

1.3 研究方法 ①基線資料收集：通過電子病歷收集所有病人的基線資料，包括性別、年齡、學(xué)歷、居住地、婚姻、吸煙史、飲酒史、合并癥種數(shù)、合并癥用藥種數(shù)、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分等，建立個(gè)人健康隨訪檔案。②依從性調(diào)查：末次隨訪時(shí)，采取Morisky用藥依從性量表(Morisky Medication Adherence Scale，MMAS)-8評(píng)估所有病人華法林抗凝治療的依從性，MMAS-8共8個(gè)題項(xiàng)，滿分8分，問題1～4與6～7回答“是”為0分、“否”為1分，問題8回答“總是”“經(jīng)?！?“有時(shí)”“偶爾”“從不/幾乎不”分別計(jì)0.00分、0.25分、0.50分、0.75分、1.00分，問題5為反向計(jì)分，回答“是”為1分、“否”為0分，評(píng)分越高依從性越好。本研究根據(jù)MMAS-8評(píng)分情況將病人分為依從性好組(評(píng)分>6分)與依從性差組(評(píng)分≤6分)，其中，依從性好組49例，依從性差組61例。③終點(diǎn)事件調(diào)查：末次隨訪時(shí)，統(tǒng)計(jì)依從性好組與依從性差組發(fā)生缺血性腦卒中、出血性事件及死亡的例數(shù)。④缺血性腦卒中嚴(yán)重程度調(diào)查：采用腦卒中病人神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)量表(NIHSS)評(píng)估所有發(fā)生缺血性腦卒中病人的腦卒中嚴(yán)重程度，NIHSS量表為42分滿分制，得分越高腦卒中程度越重，具體為：正常為0～1分；輕度腦卒中/小卒中為2～4分；中度腦卒中為5～15分；中重度腦卒中為16～20分；重度腦卒中為21～42分。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料與MMAS-8評(píng)分情況 隨訪總病例數(shù)119例，實(shí)際有效病例數(shù)110例，隨訪有效率為92.44%。110例病人MMAS-8評(píng)分(6.49±1.64)分，其中依從性好組49例(44.55%)，依從性差組61例(55.45%)。詳見表1。

表1 110例病人基線資料與MMAS-8評(píng)分情況

2.2 影響華法林抗凝依從性的單因素分析 單因素分析顯示：年齡、學(xué)歷、居住地、合并癥、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分均是NVAF病人華法林抗凝依從性的影響因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 影響華法林抗凝依從性的單因素分析

2.3 影響華法林抗凝依從性的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示：學(xué)歷、居住地、合并癥、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分均是NVAF病人華法林抗凝依從性的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 影響華法林抗凝依從性的多因素Logistic回歸分析

2.4 兩組終點(diǎn)事件比較 依從性好組缺血性腦卒中的發(fā)生率較依從性差組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組出血性事件及死亡發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中依從性差組有2例病人因腦卒中死亡，其他均為非血栓栓塞及出血性事件死亡。詳見表4。

表4 兩組終點(diǎn)事件比較 單位：例(%)

2.5 華法林抗凝依從性與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度的相關(guān)性 依從性好組3例病人發(fā)生的腦卒中類型均為輕度腦卒中/小卒中，依從性差組12例病人發(fā)生的腦卒中類型均為中度及以上腦卒中，詳見表5。Pearson相關(guān)分析顯示：NVAF病人華法林抗凝依從性(MMAS-8評(píng)分)與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度(NIHSS評(píng)分)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.791，P<0.001)。

表5 15例缺血性腦卒中病人MMAS-8評(píng)分與NIHSS評(píng)分情況 單位：分

3 討 論

NVAF作為21世紀(jì)心血管流行病中的一員“新貴”，已成為威脅國民生命安全的一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生問題，該病多發(fā)于有器質(zhì)性心臟病的中老年人，且其患病率隨年齡增長呈上升趨勢(shì)[11]。NVAF發(fā)生后，最嚴(yán)重的并發(fā)癥即腦卒中等血栓栓塞事件。據(jù)統(tǒng)計(jì)，13%～26%的缺血性腦卒中與NVAF直接相關(guān)，對(duì)于80歲以上的高齡病人，心房顫動(dòng)更是并發(fā)缺血性腦卒中的高危影響原因[12]。目前，國際公認(rèn)將INR控制在2.0～3.0，抗凝藥物治療是預(yù)防NVAF病人并發(fā)缺血性腦卒中的最成功方法，其中最為常見的口服抗凝藥即維生素K拮抗劑-華法林[13]。調(diào)查研究顯示，我國NVAF病人的服藥率極低，且在有限的服藥人群中，持續(xù)INR監(jiān)測(cè)及INR值達(dá)標(biāo)的更為少數(shù)，腦卒中患病率高而抗凝治療率低，已成為我國心房顫動(dòng)病人的新特點(diǎn)[14]。

近年來，隨著CHA2DS2-VASc及HAS-BLED等心房顫動(dòng)血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分工具的廣泛應(yīng)用，華法林抗凝治療前即可對(duì)NVAF病人并發(fā)缺血性腦卒中及出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)度進(jìn)行識(shí)別，不僅利于華法林抗凝不良事件的糾正，亦在一定程度上增強(qiáng)了臨床使用華法林抗凝治療的信心[15]。本研究對(duì)119例接受華法林抗凝治療的NVAF病人進(jìn)行為期2年的隨訪管理，結(jié)果顯示，110例有效隨訪病人MMAS-8平均分為(6.49±1.64)分，與于琦等[15]研究中MMAS-8得分(6.54±1.61)分相似，其中依從性好組僅49例(44.55%)，總體依從性較差。本研究多因素Logistic回歸分析顯示學(xué)歷、居住地、合并癥、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分均是NVAF病人華法林抗凝依從性的獨(dú)立影響因素。分析原因：在學(xué)歷上，病人文化水平越高，對(duì)華法林抗凝、個(gè)體化用藥及定期INR監(jiān)測(cè)必要性的理解度愈高，故而抗凝的主觀能動(dòng)性愈大；在居住地上，相較于通訊和醫(yī)療設(shè)備還不是很完備的農(nóng)村，城鎮(zhèn)居民在定期監(jiān)測(cè)、醫(yī)患互動(dòng)及相關(guān)知識(shí)普及度上可能更占優(yōu)勢(shì)；在合并癥種數(shù)方面，NVAF病人大多合并三高(高血壓、高血糖、高血脂)、心腦血管及肝、腎等方面的基礎(chǔ)疾病，個(gè)體化差異大，對(duì)華法林用藥后血藥濃度的影響較大，部分病人可能出現(xiàn)中途停藥或換藥情況；對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥3分，HAS-BLED評(píng)分≥3分者，在高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的危機(jī)下，懼于出血性轉(zhuǎn)化事件，其服藥意識(shí)可能更強(qiáng)，這與陳文文等[16]研究結(jié)果有所出入，日后還需更多臨床研究佐證[17]。

本研究依從性好組缺血性腦卒中發(fā)生率較依從性差組低，依從性好組腦卒中程度較依從性差組低，且Pearson相關(guān)分析顯示，NVAF病人華法林抗凝依從性與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，說明積極、有效的華法林抗凝治療有利于有效降低缺血性腦卒中嚴(yán)重程度，與曹振忠等[18]觀點(diǎn)一致。雖陳健佳等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，華法林抗凝獲益時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)上升，加上種族、遺傳、體重及飲食結(jié)構(gòu)等差異，國人INR超過2.5后出血性事件較前增加，但實(shí)際上，只要嚴(yán)格遵照相關(guān)指南、正確掌握適應(yīng)證、動(dòng)態(tài)評(píng)估栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能，病人華法林抗凝治療的獲益遠(yuǎn)超其風(fēng)險(xiǎn)。本研究中依從性好組與依從性差組在出血性事件及死亡發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與李海霞等[21]研究結(jié)果不一致。分析原因：本研究所納樣本數(shù)量有限，且年齡分布差異大，并未將樣本對(duì)象限定于高齡病人，可能對(duì)結(jié)果有所影響。自本研究抗凝管理體系及個(gè)人隨訪系統(tǒng)建立以來，得到越來越多醫(yī)務(wù)人員及病人認(rèn)可，隨著參與隨訪管理病人數(shù)量的增加，更多不同年齡段樣本的納入將有利于對(duì)華法林抗凝依從性與不同終點(diǎn)事件相關(guān)性的更深一步探究。

綜上所述，多因素導(dǎo)致NVAF病人華法林抗凝依從性較差，臨床還需加強(qiáng)對(duì)NVAF病人華法林抗凝治療的監(jiān)督管理，提高NVAF病人口服華法林的依從性，減少缺血性腦卒中損害，改善其預(yù)后。